摘要：近年来，利用光热剂（PTAs）进行癌症无创光热治疗（PTT）在临床前和临床试验中均取得了成功。然而，传统光热剂往往会在正常肝组织中非特异性积累，阻碍了其在肝肿瘤光热治疗中的应用。
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近年来，利用光热剂（PTAs）进行癌症无创光热治疗（PTT）在临床前和临床试验中均取得了成功。然而，传统光热剂往往会在正常肝组织中非特异性积累，阻碍了其在肝肿瘤光热治疗中的应用。
2025 年 4 月 23 日，华南理工大学刘锦斌独立通讯在Science Advances（IF=11.7）在线发表题为“Intratumoral self-assembly of renal-clearable gold nanoparticles as precise photothermal nanomedicine for liver tumor therapy”的研究论文。该研究利用超小肾脏可清除金纳米粒子（AuNPs）在肝脏中的极低积累优势，作者报道了一种生物安全的治疗性光热治疗策略，该策略通过主客体相互作用在肿瘤部位实现肾脏可清除金纳米粒子的瘤内自组装，从而精确治疗肝肿瘤。
在经环（Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys）和环糊精功能化的主体金纳米粒子实现主动肿瘤靶向后，作者设计了经pH响应阿霉素和金刚烷功能化的客体金纳米粒子，以精确触发瘤内自组装，增强针对肝肿瘤微环境的光热治疗和化疗效果。这一智能设计原则能够在不引起周围正常肝组织明显加热效应或损伤的情况下，对肝肿瘤产生精确的治疗作用。
由于全球范围内恶性肝肿瘤快速增长，预计到2025年每年将有100万名患者受到影响，因此开发具有更好治疗效果的有效治疗方法至关重要。近年来，利用光热剂（PTAs）进行癌症光热治疗（PTT），通过局部光热作用消融癌症，在临床前和临床试验中都取得了巨大成功。迄今为止，已有多种无机和有机纳米粒子被报道作为PTAs用于PTT研究。然而，传统PTAs往往会在肝脏部位非特异性积累，这是因为肝脏作为生物过滤系统，会从血液中截留30%至99%的给药PTAs。因此，当使用现有PTAs进行肝肿瘤PTT时，会导致肿瘤周围正常肝组织受到严重损伤。所以，开发在肿瘤部位和正常肝部位之间具有显著差异光热效应的PTAs，对于肝肿瘤的特异性PTT仍然具有挑战性。
模式机理图（图片源自Science Advances）
核心尺寸小于3 nm的超小肾清除型金纳米粒子（AuNPs）因其能够通过肾脏有效清除体内并且具有较低的非特异性肝脏积累而备受关注，这表明它们在具有最小副作用的肝肿瘤PTT中具有巨大潜力。然而，与具有强表面等离子体共振（SPR）振荡的大型等离子体AuNPs相比，具有较少自由电子的超小AuNPs通常表现出较低的光热性能。由于超小AuNPs的尺寸小且自由电子数量有限，因此提高其光热性能仍然是一个挑战。已证明，通过自组装等离子体AuNPs以在近红外（NIR）区域工程化其局部SPR峰值，是增强PTT的有效策略。例如，通过主客体相互作用自组装等离子体AuNPs（~10 nm）可使SPR吸收峰发生红移（从540 nm移至620 nm），并增强用于黑色素瘤治疗的PTT；通过生物正交点击释放反应将AuNPs（15.1 ± 1.3 nm）自组装成1000 nm纳米结构，可增强NIR吸收（750至900 nm）和皮下肿瘤治疗中的PTT效果。然而，超小AuNPs的组装与光热之间的相关性仍未得到探索，这可能极大地扩展它们在疾病诊疗中的生物医学应用。
在此，作者基于肿瘤部位瘤内自组装肾清除型AuNPs，报告了一种精确的肝肿瘤治疗策略，该策略不仅可以提高肿瘤靶向效率，还可以针对特定肝肿瘤微环境增强PTT和化学治疗（CHT），同时具有高生物相容性和生物安全性。作者设计了基于环糊精（CD）的主客体超分子相互作用与金刚烷（Ad）用于超小肾清除型AuNPs的自组装。首先设计了具有靶向基团环（Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys）[c(RGDfC)]和主体基团CD的功能化超小主体AuNPs（1.4 ± 0.3 nm）（AuNP-1），以极低非特异性肝脏积累（注射后2小时为1.7%注射剂量/克）靶向肿瘤。随后设计了具有pH响应阿霉素（DOX）和Ad的功能化客体AuNPs（1.7 ± 0.3 nm），以通过主客体相互作用在特定肿瘤部位触发AuNP-1和AuNP-2的瘤内自组装。在肿瘤部位而非正常肝组织中自组装主体AuNP-1和客体AuNP-2，不仅可以实现高肿瘤靶向效率（>10.5% ID/g），还可以显著增强NIR吸收以激活肿瘤部位的光热效应。增强的特异性PTT可以进一步增强CHT，以协同方式实现肝肿瘤的精确治疗，同时不会对周围正常肝组织造成损伤。这种通过肾清除型纳米粒子瘤内自组装实现的特异性和生物安全PTT策略，促进了PTT在肝肿瘤治疗中的应用，为超小肾清除型纳米粒子作为精确纳米药物的临床转化开辟了新可能性。
来源：临床肝胆病杂志一点号