摘要：脊髓性肌萎缩症的基因疗法已导致预期结果发生范式转变，病情的存活率和进展发生了重大变化。这导致脊髓性肌萎缩症患者研究需求发生重大转变，因为随着疗法的出现，疾病的自然病程也发生了变化，而新的表型才刚刚开始被了解。这些疗法要么针对 SMN2 基因来提高功能性 SMN

脊髓性肌萎缩症的基因疗法已导致预期结果发生范式转变，病情的存活率和进展发生了重大变化。这导致脊髓性肌萎缩症患者研究需求发生重大转变，因为随着疗法的出现，疾病的自然病程也发生了变化，而新的表型才刚刚开始被了解。这些疗法要么针对 SMN2 基因来提高功能性 SMN 蛋白水平 (Nusinersen/Spinraza® 和 Risdiplam/Evrysdi®)，要么使用腺相关病毒血清型 9 (AAV9) 基因给药 (onasemnogene abeparvovec/Zolgen脊髓性肌萎缩症®) 直接提高 SMN 基因水平。特别是，一次性静脉内病毒给药 SMN 基因已极大地改变了脊髓性肌萎缩症的自然病程，尤其是在症状前接受治疗的个体中。AAV9 基因疗法通过穿过血脑屏障将全长人类 SMN cDNA 递送至外周器官和中枢神经系统，从而增加功能性 SMN 蛋白的产生。Onasemnogene abeparvovec 是一种非复制性自互补 AAV9 载体，由混合巨细胞病毒增强子/β-肌动蛋白启动子控制，使转基因 SMN 基因能够作为染色体外附加体驻留在细胞核内。

来自英国基尔大学Heidi Fuller团队认为，AAV9 基因疗法和 SMN2 修饰疗法可能无法完全解决低 SMN 水平的所有影响，因此仍然需要开发优化的基因治疗方法和可能的补充基因疗法的治疗方法。随着研究努力继续朝着这些目标前进，许多基本问题需要解决，包括确定：提供基因治疗的最佳时间；这是否应该在妊娠期间开始，至少在最严重的情况下；需要多少 SMN 才能使所有受脊髓性肌萎缩症影响的细胞/组织/器官受益；是否可以从一次治疗中获得细胞/组织/器官中 SMN 的差异表达，或者结合全身和局部递送的转基因是否有助于确保 SMN 表达在每个相关位置都达到最佳；是否需要与其他治疗方法同时进行或在基因治疗之后进行；以及是否需要针对严重程度和/或年龄的疗法来应对整个疾病过程中脊髓性肌萎缩症减少的不同下游后果。要完全解决这些问题，核心还需要全面了解脊髓性肌萎缩症的自然史以及它如何在分子、细胞和整个系统层面上随着现有的治疗而演变。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年 7月 7 期发表。

文章来源：Brown SJ, Yáñez-Muñoz RJ, Fuller HR (2025) Gene therapy for spinal muscular atrophy: perspectives on the possibility of optimizing SMN1 delivery to correct all neurological and systemic perturbations. Neural Regen Res 20(7):2011-2012.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00504

来源：中国神经再生研究杂志