摘要：*仅供医学专业人士阅读参考说起减肥减重，不能忽视的就是这几年的“神药”，它属于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，GLP-1是肠促胰岛素激素之一，可以通过刺激胰岛素分泌来帮助调节代谢、降低食欲，从而达到减重的目的。肠促胰岛素激素大家族可谓是人类抗肥胖
*仅供医学专业人士阅读参考说起减肥减重，不能忽视的就是这几年的“神药”，它属于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，GLP-1是肠促胰岛素激素之一，可以通过刺激胰岛素分泌来帮助调节代谢、降低食欲，从而达到减重的目的。肠促胰岛素激素大家族可谓是人类抗肥胖宝库，另一位成员葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）也是这两年受到不少关注的新靶点，比如说双靶点抗肥胖药物替尔泊肽，就是GIPR和GLP-1R的双重激动剂。有趣的是，在研究中，科学家们发现，GIPR可真是个挺奇怪的靶点，因为无论是拮抗它还是激活它，竟然都能够起到减重的作用，而且虽然搞不清楚中间的机制通路是怎么回事，终点好像还是一致的。真搞不懂啊，这个GIPR到底在干啥？今日，《自然·代谢》杂志发表了两篇论文。第一篇论文来自德国Gutgesell团队[1]，研究者们发现，GIPR激动剂和拮抗剂的背后通路完全不同，GIPR激动剂主要作用于GABA能神经元，而GIPR拮抗剂却完全依赖于GLP-1R信号转导，二者在中枢神经系统中激活的神经元群完全不同。另外一篇论文则来自Amgen团队[2]，研究者们开发了一种GIPR-Ab/GLP-1肽抗体偶联药物，该药物在大脑中同时存在GIPR和GLP-1R时才能完全发挥抗肥胖疗效，证实了前一篇论文的观点。
这点也能被单核RNA测序结果证实。近30万个细胞的测序结果显示，GIPR拮抗和激动诱发的脑内转录反应几乎是完全相反的，GIPR拮抗在脑干背侧迷走神经复合体（DVC）中的诱导的转录反应和GLP-1R激动剂竟然是差不多的，二者均调控突触形成和神经可塑性相关的基因表达。不过这一现象似乎仅存在于脑干，在下丘脑中并不成立。另外一篇研究中，Amgen团队探索了GIPR-Ab/GLP-1肽–抗体偶联物（即AMG133）的背后机制，它能够阻断GIPR并激活GLP-1R，在小鼠、猴子和人类中均表现出有效且耐受性良好的抗肥胖作用。该偶联物在全人源性抗 GIPR单克隆抗体（GIPR-Ab）的基础上，偶联了两个GLP-1类似物。研究者在实验中发现，GIPR-Ab/GLP-1起效需要中枢同时存在GIPR和GLP-1R，与前一篇论文的结论是一致的。实验结果显示，GIPR-Ab/GLP-1主要存在于脑室周围器官（CVO）中，c-Fos蛋白可作为反映GIPR-Ab/GLP-1刺激神经元活动的标志物。抗肥胖药物已经进入下一个时代了，GIPR和GLP-1R无异是新时代聚光灯下的大明星，充分了解它们背后的机制将为新疗法的开发打开大门。参考资料：[1]Gutgesell, R.M., Khalil, A., Liskiewicz, A. et al. GIPR agonism and antagonism decrease body weight and food intake via different mechanisms in male mice. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01294-x[2]Liu, C.M., Killion, E.A., Hammoud, R. et al. GIPR-Ab/GLP-1 peptide–antibody conjugate requires brain GIPR and GLP-1R for additive weight loss in obese mice. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01295-w原标题：《《自然·代谢》：“死活”都能减肥！科学家破解GIPR激动剂和拮抗剂都能减重之谜，原来它调控两条独立减重通路》 来源：小方的科学世界
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