摘要：约三十年前，人表皮生长因子受体2（HER2）被确定为与乳腺癌预后相关的肿瘤驱动基因。HER2靶点研究的显著进展深刻改变了我们对肿瘤生物学和治疗策略的理解，1998年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准曲妥珠单抗乳腺癌适应证，标志着人类开启了抗HER2阳性乳腺
前言
约三十年前，人表皮生长因子受体2（HER2）被确定为与乳腺癌预后相关的肿瘤驱动基因。HER2靶点研究的显著进展深刻改变了我们对肿瘤生物学和治疗策略的理解，1998年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准曲妥珠单抗乳腺癌适应证，标志着人类开启了抗HER2阳性乳腺癌的新纪元，但HER2阳性乳腺癌的治疗仍面临诸多挑战。上一期，医脉通已为您整理该综述文章对HER2靶点从科学发现到临床应用历程的系统回顾：文献精读丨乳腺癌HER2靶向治疗的“革命”，我们取得了哪些成功？（上篇），本期将继续整理针对HER2阳性乳腺癌的治疗策略和多重挑战。
一 HER2阳性早期乳腺癌（新）辅助治疗策略
01 （新）辅助策略的进展
多项研究证实，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）双靶联合新辅助治疗可提高病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期，HP双靶新辅助治疗已成为标准疗法。对于接受新辅助HP双靶联合化疗后达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，建议术后继续HP治疗。对于术前仅接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性患者，若未达pCR，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）则成为标准的辅助治疗方案。
02 辅助治疗降阶梯
德国妇科肿瘤小组建议，对于低风险HER2阳性患者，在手术治疗后进行降阶梯辅助治疗。具体方案包括每周紫杉醇12周期辅助治疗和一年的曲妥珠单抗治疗，随后进行病理风险评估。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也建议在低风险情况下采用紫杉醇联合曲妥珠单抗的治疗方案，尤其是对于因合并症而不适合其他标准辅助治疗的患者。
二 HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的治疗
01 一线治疗方案
对于未经治疗的MBC患者，紫杉醇联合HP的一线地位得到进一步确立。若患者曾接受新辅助/辅助HP治疗，并在治疗结束12个月以上出现转移复发，仍可考虑紫杉醇或多西他赛联合HP作为一线治疗；若复发间隔
02 二线治疗方案
对于曾接受过紫杉类联合HP治疗的HER2阳性MBC患者，德曲妥珠单抗（T-DXd）被视为二线治疗的优选方案。对于不适用T-DXd的患者，T-DM1仍是可靠选择。除抗体-药物偶联物（ADC）外，小分子TKI类药物联合曲妥珠单抗和卡培他滨也可作为二线治疗，尤其适用于脑转移患者。
03 其他治疗方案
若患者在二线或后续抗HER2靶向治疗期间或治疗后出现疾病进展，且已接受过帕妥珠单抗、T-DXd等治疗，临床医生需结合患者个体情况、治疗方案的疗效与安全性，制定三线及后续治疗策略，例如tucatinib、曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗方案等。
三 HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗
01 HER2低表达乳腺癌的流行病学特征
一项包含789例HER2阴性晚期乳腺癌患者的活检评估显示，67.2%存在HER2低表达。中国流行病学数据显示，2869例患者中HER2低表达占比54.5%，激素受体阳性乳腺癌中HER2低表达比例显著高于三阴性乳腺癌。
DESTINY-Breast04研究确立了HER2低表达作为独立于HER2阴性的新分类，根据研究定义，HER2低表达指免疫组化（IHC）1+或IHC2+但无ERBB2基因扩增的肿瘤。此外HER2低表达在乳腺癌进展过程中呈现动态变化，且在晚期病例中更为常见。
02 HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗
HER2低表达乳腺癌接受传统靶向药物疗效有限，ADCs在HER2低表达患者中展现出良好疗效。DESTINY-Breast04 /06等III期临床试验证实新型ADC药物T-DXd具有显著疗效和安全性，而且在HER2极低表达人群中的疗效获益与HER2低表达人群一致。
四 抗HER2治疗在HER2突变型乳腺癌中的应用
01 HER2突变型乳腺癌的流行病学
HER2突变在乳腺癌患者中的发生率较低（约2%-4%），且与低生存率相关。HER2突变更常见于携带CDH1突变的浸润性小叶癌（ILC），尤其在转移灶中。
02 HER2突变型乳腺癌的抗HER2治疗
对于CDK4/6抑制剂治疗反应不佳且存在HR阳性/HER2突变的转移性乳腺癌患者，奈拉替尼联合氟维司群和曲妥珠单抗联合疗法具有应用前景。DESTINY-Lung01试验证实T-DXd可改善HER2突变非小细胞肺癌患者预后，在HER2突变MBC患者中的疗效需进一步探索。
五 抗HER2治疗的机遇与挑战
当前抗HER2治疗仍面临诸多困境，如耐药性问题、HER2状态的动态监测以及药物引发的严重不良事件等。
01 抗HER2治疗的耐药性
HER2靶向治疗产生耐药性的机制复杂多样，包括：HER2胞外结构域结合受损，HER2信号旁路（如PI3K/AKT/mTOR或MAPK）激活、HER2异质性、免疫逃逸机制等。
ADCs的耐药机制包括抗原表达下调、ADCs转运与加工异常、细胞毒性载药抵抗以及药物外排增强等。将ADCs与其他作用机制互补、毒性谱不重叠的靶向药物联用，是克服或预防耐药的有效策略。目前多项在研临床试验正在探索ADCs与TKIs、PI3K抑制剂、PARP抑制剂等多种药物的联合应用，新型ADCs的研发及联合用药方案的探索正在持续推进。
HER2疫苗的研发也是一项重大突破，机体通过激活免疫系统来防御肿瘤，此类疫苗目前多处于临床试验阶段。此外，化疗、免疫治疗、放疗与靶向治疗的联合用药策略也为克服耐药提供了新思路。
02 肿瘤微环境对HER2靶向治疗的影响
HER2靶向治疗不仅作用于肿瘤细胞本身，还涉及被称为“肿瘤生态系统”的肿瘤微环境调控，影响免疫逃逸、血管生成等关键生物学过程。
①在肿瘤治疗中，CD4+和CD8+ T细胞都扮演着至关重要的角色。CD4+ T细胞通过刺激肿瘤细胞的分化与凋亡，抑制肿瘤生长；高密度的CD8+ T细胞能够导致肿瘤细胞的有效破坏，而低密度的CD8+ T细胞则可能导致肿瘤的进展和复发。
②自然杀伤（NK）细胞是免疫反应的催化剂，通过与抗体FcγR结合而激活，释放细胞毒性分子和炎症因子，有助于癌症治疗，调节其他免疫细胞群从而产生疫苗接种效应。
③巨噬细胞中程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点分子的上调与抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）的免疫抑制效应相关。曲妥珠单抗或ADCs与PD-1/PD-L1单抗的联合疗法已进入临床试验阶段，并在部分患者中取得积极疗效。
④血管内皮细胞（ECs）可通过调控淋巴细胞向肿瘤组织的迁移、阻碍T淋巴细胞从血管的外渗以及刺激血管增殖等，影响T淋巴细胞向肿瘤组织的浸润。血管内皮生长因子及其受体与PD-L1可协同促进肿瘤的发生、进展及转移。因此，抗血管生成药物与抗PD-L1免疫疗法的联合应用显示出良好的前景。
⑤成纤维细胞的Fcγ受体（CD16）在被激活后，会引发胶原的收缩。这一过程不仅阻碍了药物的有效递送，还可能导致对单克隆抗体疗法的耐药性问题。
尽管HER2靶向治疗进展显著，但其免疫治疗发展相对缓慢，主要归因于免疫环境的复杂性及患者间显著的异质性。未来HER2阳性乳腺癌治疗研究需深入探索以下几个方面：免疫微环境调控机制及如何通过激活特定免疫通路提升疗效；新型免疫调节剂与现有HER2靶向治疗的整合策略；基于精准医疗的个体化免疫治疗方案开发等。
03 抗HER2治疗的安全性
抗HER2疗法存在心脏毒性等风险，单克隆抗体可能引发充血性心力衰竭，而抗HER2 TKIs常导致腹泻。EGFR通路与角膜和结膜细胞的迁移及增殖相关，因此可能引起眼部毒性，表现为结膜炎、角膜炎、流泪、干眼症和视力模糊。其他不良事件还包括皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、血小板减少和转氨酶升高等。因此，抗HER2治疗策略需进一步关注治疗的安全性和便捷性。在给药方式上，研究者正探索替代静脉注射的途径，如口服制剂、皮下注射和透皮贴片。此外，研究者正通过序贯治疗优化用药时机与剂量，同时结合液体活检技术动态监测生物标志物，精准评估患者对特定治疗的适应性，实现个体化方案调整。
04 乳腺癌HER2状态的动态变化
HER2状态并非固定不变，HER2阴性与HER2低表达乳腺癌在疾病进展时通常会出现HER2表达水平的升高，部分患者在接受新辅助治疗后也会出现HER2状态改变。临床上常采用多点穿刺明确肿瘤的HER2状态。为提升动态监测的便捷性与无创性，液体活检成为一个重要研究方向。循环肿瘤DNA（ctDNA）可在短期内反映HER2肿瘤负荷变化，实现对药物疗效的实时动态监测。在保证高灵敏度和特异性的前提下，液体活检可比传统影像学更早地评估进展时间。此外，基于纳米抗体的HER2阳性乳腺癌分子成像技术具有无创性、高特异性及良好组织渗透性等特点，可有效规避假阳性/假阴性结果，实现HER2阳性乳腺癌精准分期及肿瘤异质性评估。
结 语
HER2受体的发现为乳腺癌治疗格局带来了变革。未来的研究应着重于HER2异质性，探索新治疗靶点与策略，以进一步提升HER2突变及低表达患者的生存率和生活质量。持续的研究创新不仅在优化现有治疗方案，还在推动新型靶向药物的研发，为更多患者带来希望的曙光。
参考文献：
Zhao J, Zhou Z, Saw PE, Song E. Silver Jubilee of HER2 targeting: a clinical success in breast cancer. J Natl Cancer Cent. 2025;5(2):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.12.008
编辑：Ariel
审校：KIKI
排版：KIKI
执行：Uni
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来源：医脉通肿瘤科
