摘要：研究方法：本研究采用分子生物学、细胞实验及动物模型相结合的方法，通过基因编辑、免疫共沉淀、荧光报告基因及体内外转移实验，解析ATF6α-GRP78-AKT1-FOXO3a信号轴调控ΔNp63α促进乳腺癌转移的机制。

本期配图来自2025年4月13日发表在Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) 上的文章《ATF6α inhibits ΔNp63α expression to promote breast cancer metastasis by the GRP78-AKT1-FOXO3a signaling》

1. 研究方法：本研究采用分子生物学、细胞实验及动物模型相结合的方法，通过基因编辑、免疫共沉淀、荧光报告基因及体内外转移实验，解析ATF6α-GRP78-AKT1-FOXO3a信号轴调控ΔNp63α促进乳腺癌转移的机制。

2. ATF6α-GRP78信号轴的核心作用：慢性内质网应激（ER stress）通过激活ATF6α上调GRP78表达，进而以转录依赖性机制间接抑制ΔNp63α表达。这一调控过程通过GRP78介导，且可通过恢复E-钙黏蛋白/Par3等下游分子实现功能逆转。

3. GRP78-AKT1-FOXO3a通路的调控机制：GRP78通过结合AKT1促进FOXO3a的泛素化降解，从而阻断FOXO3a对ΔNp63α的转录激活作用，最终导致E-钙黏蛋白/Par3/CD82/MMP2/ZEB1等转移相关分子的失调，驱动乳腺癌细胞迁移和肺转移。

4. 靶向干预与治疗潜力：AKT1抑制剂MK2206通过阻断GRP78-AKT1-FOXO3a信号轴，恢复ΔNp63α表达，显著抑制GRP78介导的乳腺癌细胞迁移和肺转移，提示该通路具有重要的治疗靶点价值。

5. 临床相关性：乳腺癌组织中TP63/FOXO3a低表达与ATF6α/GRP78高表达呈显著负相关，且与患者不良预后密切相关，进一步验证了该信号轴的临床意义。

结论

该研究揭示了ER stress激活的ATF6α通过GRP78-AKT1-FOXO3a信号轴下调ΔNp63α表达，从而促进乳腺癌转移，并为靶向该通路抑制乳腺癌转移提供了潜在的治疗策略。

背景补充

肿瘤转移是癌症致死的主要原因之一，其机制尚未完全明确。ER stress在肿瘤微环境压力下可激活未折叠蛋白反应（UPR），其中ATF6α通路在慢性应激中促进肿瘤转移，但其具体机制尚不清楚。ΔNp63α是p63蛋白的主要亚型，可通过调控E-钙黏蛋白等分子抑制肿瘤转移。前期研究发现，缺氧可通过ER应激下调ΔNp63α，促进乳腺癌转移。本研究发现，ATF6α激活后通过GRP78增强AKT1活性，进而抑制其调控的ΔNp63α转录。AKT1抑制剂或基因敲除可恢复ΔNp63α表达并抑制转移。该机制为靶向治疗乳腺癌转移提供了新策略。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07619-8?utm_source=xmol&utm_medium=affiliate&utm_content=meta&utm_campaign=DDCN_1_GL01_metadata

编辑：Winnie

排版：KIKI

执行：Aurora

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

来源：医脉通肿瘤科