摘要：最近的一项研究表明，两种看似截然相反的药物策略——刺激和阻断GIP受体——都有助于减肥，但它们的大脑机制却截然不同。通过绘制这些化合物在特定神经元和脑区中的作用机制，研究人员揭示了它们与GLP-1信号通路的不同相互作用。
最近的一项研究表明，两种看似截然相反的药物策略——刺激和阻断GIP受体——都有助于减肥，但它们的大脑机制却截然不同。通过绘制这些化合物在特定神经元和脑区中的作用机制，研究人员揭示了它们与GLP-1信号通路的不同相互作用。
激活和阻断 GIP 受体的药物可以通过不同的大脑机制减轻体重，为有针对性的肥胖治疗提供了新的方向。
靶向激素 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和 GIP（葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽）受体的药物已被证明可有效治疗肥胖症和2型糖尿病。虽然 GLP-1 和 GIP 受体激动剂能够刺激这些受体产生治疗效果，但令人惊讶的是，旨在阻断 GIP 受体的物质（即拮抗剂）也能促进减肥。
来自亥姆霍兹慕尼黑研究中心、德国糖尿病研究中心 (DZD) 和慕尼黑大学 (LMU) 的研究团队现已证明，GIP 受体 (GIPR) 激动剂和拮抗剂通过激活大脑中完全不同的机制来降低体重和食物摄入量。这些发现或将为开发更精准的肥胖症靶向药物提供支持。
这项由德国神经科学研究院（DZD）科学家蒂莫·穆勒（ Timo Müller ）教授领导的研究揭示，GIPR 激动剂和拮抗剂均通过不同的神经通路影响食欲和能量平衡。该研究成果发表在《自然代谢》（Nature Metabolism）杂志上，是亥姆霍兹慕尼黑研究中心、德国神经科学研究院（DZD）、慕尼黑大学瓦尔特·施特劳布药理学和毒理学研究所以及制药公司礼来（Eli Lilly）研究人员合作的成果。
背景：肠道激素（肠促胰岛素），例如 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和 GIP（葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽），在调节血糖水平和能量代谢方面发挥着重要作用。这些激素摄入后会在肠道释放，并发挥多种作用。根据血糖水平，它们会促进胰腺释放胰岛素——这种机制被称为肠促胰岛素效应。同时，GLP-1 会抑制胰高血糖素（一种升高血糖水平的激素）的释放。
此外，GLP-1 能减缓胃排空，从而降低餐后血糖升高。这两种激素也对中枢神经系统有影响——GLP-1 通过大脑中特定的饱腹感中枢来降低饥饿感。GIP 似乎也通过其他神经通路影响食欲和食物摄入。
索马鲁肽等 GLP-1 激动剂有助于减肥，这一事实已得到充分的科学研究。如果进一步刺激 GIP 受体，例如使用同时激活两种受体（多激动剂）的替泽帕肽，则可以获得更强的效果。令人惊讶的是，阻断 GIP 受体的药物，即 GIPR 拮抗剂，与 GLP-1 激动剂联合使用也能达到减肥的效果。
先前的研究表明，GIPR 激动剂在脑内独立于 GLP-1 受体发挥作用。为了实现这一点，他们利用释放抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的神经元（GABA能神经元）。然而，此前尚不清楚 GIPR 拮抗剂如何发挥作用。
在他们的研究中，研究人员使用了转基因小鼠，其中 GABA 能神经元中的 GIP 受体被特异性地失活。此外，他们还在野生型小鼠中进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。他们希望找出 GIPR 激动剂和拮抗剂在大脑中如何以及在何处影响能量代谢。
“我们的研究表明，尽管 GIPR 激动剂和拮抗剂都能减轻体重并减少食物摄入，但它们是通过完全不同且独立的机制实现的。我们的研究揭示了 GIPR 激动剂和拮抗剂如何在大脑中调节能量代谢，”该研究的最后一位作者、德国神经科学研究院糖尿病与肥胖研究所所长 Müller 说道。只有当大脑中 GABA 能神经元中的 GIPR 信号完整时，GIPR 激动剂才有可能发挥作用。“然而，对于 GIPR 拮抗剂而言，这种信号不起作用，”共同通讯作者、亥姆霍兹慕尼黑公司首席执行官兼科学总监 Matthias Tschöp 教授补充道。
“相反，情况也是如此：GIPR 拮抗剂的作用主要取决于 GLP-1R 信号的有效传输，而 GIPR 激动剂的作用则不然，”与 Ahmed Khalil 共同撰写该论文的 Robert Gutgesell 说道。
单细胞分析提供了更多信息：只有 GIPR 拮抗剂（而非激动剂）能够激活后脑中与 GLP-1 受体类似的信号通路。后脑被认为是控制食欲和能量平衡的重要控制中心。
“我们的数据终于解开了生物医学研究中的一个谜团，”Müller 总结道：“尽管两类活性药物达到了相似的效果，但它们作用于大脑中完全不同的部位——GLP-1 受体在 GIPR 拮抗剂的作用中起着关键作用。” 这些新发现可能为更有针对性地开发针对大脑 GIP 系统的药物铺平道路。
参考文献：“GIPR 激动和拮抗作用通过不同机制降低雄性小鼠的体重和食物摄入量”，作者：Robert M. Gutgesell、Ahmed Khalil、Arkadiusz Liskiewicz、Gandhari Maity-Kumar、Aaron Novikoff、Gerald Grandl、Daniela Liskiewicz、Callum Coupland、Ezgi Karaoglu、Seun Akindehin、Russell Castelino、Fabiola Curion、Xue Liu、Cristina Garcia-Caceres、Alberto Cebrian-Serrano、Jonathan D. Douros、Patrick J. Knerr、Brian Finan、Richard D. DiMarchi、Kyle W. Sloop、Ricardo J. Samms、Fabian J. Theis、Matthias H. Tschöp 和 Timo D. Müller，2025 年 4 月 29 日，《自然代谢》。DOI：10.1038/s42255-025-01294-x
来源：康嘉年華一点号