摘要：机制概述：通过在受精卵中导入外源基因（多为癌基因，如SV40 T抗原、Myc、PyMT等），将其随机整合到基因组中，使其在特定组织中表达，从而诱导肿瘤。
机制概述：
通过在受精卵中导入外源基因（多为癌基因，如SV40 T抗原、Myc、PyMT等），将其随机整合到基因组中，使其在特定组织中表达，从而诱导肿瘤。
关键要素：
驱动基因：通常是强启动子（如MMTV、Probasin）驱动表达；随机整合：外源DNA随机插入染色体，有时可能影响内源基因；肿瘤类型：通常用于研究原发性乳腺癌、前列腺癌等。优缺点：
机制概述：
通过ES细胞同源重组，敲除特定抑癌基因（如Trp53、Rb1、Pten），并建立纯合或杂合小鼠，以观察其自发癌症的发生情况。
原理：
将基因的关键外显子删除（或插入终止密码子），阻断其表达；然后通过胚胎干细胞注射、嵌合体交配等方法建立纯合或杂合品系。
机制核心：Cre-LoxP系统
机制详解：
LoxP位点（34bp）：插入目标基因的关键外显子两侧；Cre重组酶：在特定组织/时间表达（由组织特异性启动子或药物诱导控制）；结果：当Cre存在时，loxP位点之间的DNA被切除，基因失活（或激活，取决于设计）。两种模式：
条件敲除（Knockout）：删除功能外显子；条件激活（Knock-in）：如Kras^LSL-G12D，通过删除一个“STOP cassette”来激活致癌突变表达。时间调控方案：
Cre-ERT2系统：Cre与改造的雌激素受体融合，只在给予他莫昔芬时活化；Tet-ON/Tet-OFF系统：表达受四环素类药物控制，可诱导或关闭基因。优势：
精准：组织特异性、时间可控；灵活：可用于多基因交叉实验；强大：可与谱系示踪、成像、免疫研究等配合。机制：
通过病毒（AAV、Lenti）将Cre/CRISPR系统直接注射到成体器官中，实现特定时间、空间的基因编辑，无需建立整个种系鼠群。
技术优势：
快速：从设计到结果可能只需几周；高效：可模拟肿瘤异质性；精准：可在肺、胰腺、肝等脏器局部靶向突变。代表应用：
用CRISPR诱导Kras突变+Trp53缺失 → 模拟肺腺癌；联合条形码技术（barcoding）研究克隆进化。PDX（Patient-Derived Xenografts）
将患者手术切除的肿瘤组织**植入免疫缺陷小鼠（如NSG鼠）**体内，观察肿瘤生长、转移和对药物反应。
优势：保留原肿瘤的基因组、组织结构、异质性；局限：免疫系统缺失，不能研究免疫治疗。PDO（Patient-Derived Organoids）
体外培养的三维“迷你肿瘤”，可以从肿瘤组织、穿刺液或手术样本中建立。
由于大多数GEMMs的突变负荷低，肿瘤不易被免疫系统识别，研究免疫疗法受限。近年来发展出：
✅人工抗原系统（如OVA）
将模型抗原（如鸡卵清白蛋白）植入肿瘤中，用于分析抗原特异性T细胞反应。
✅UV照射诱导突变模型
如YUMMER系列黑色素瘤小鼠，拥有较高突变负荷，更接近人类肿瘤免疫背景。
✅人源化小鼠（Humanized Mice）
移植人类免疫系统+PDX肿瘤，可用于研究PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的作用。
来源：岳文昌医生
