摘要：说到阿尔茨海默病，很多人知道它会让人变得越来越健忘，最终丧失记忆，变得“痴呆”。而大脑认知功能逐步衰退的背后，是神经细胞的功能障碍和逐渐死亡，首当其冲的就是与学习、记忆能力密切相关的脑区，比如海马区。
本文来源：学术经纬
说到阿尔茨海默病，很多人知道它会让人变得越来越健忘，最终丧失记忆，变得“痴呆”。而大脑认知功能逐步衰退的背后，是神经细胞的功能障碍和逐渐死亡，首当其冲的就是与学习、记忆能力密切相关的脑区，比如海马区。
经过几十年的研究，科学家在阿尔茨海默病患者的大脑中发现，有两种毒性蛋白对神经元的影响最为明显：β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集而成的斑块和病理性tau蛋白造成的神经原纤维缠结。
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基于这种标志性的病理特征，一些已经获批或正在开发的阿尔茨海默病疗法通过消除患者脑中的Aβ斑块来延缓疾病发展。另一方面，也有一些研究致力于减轻tau病理来开发有效的阿尔茨海默病疗法，但由于tau蛋白本身作为微管相关蛋白具有正常的生理功能，直接靶向全部tau蛋白的策略可能带来严重副作用，有必要寻找具有致病性作用的tau形式并开发相应的治疗策略。
最近，英国伦敦大学学院的研究人员在《细胞》上发表论文，揭示了一种特定类型的tau蛋白，对于海马神经元之间的正常交流具有破坏作用。这意味着，这类特殊的tau蛋白——他们称为可溶性高分子量tau（HMW tau），可能是在阿尔茨海默病早期造成患者健忘、认知能力下降的一个关键原因。
海马神经元之间的正常交流依靠电信号的有序发放，在电生理记录下表现为单个的动作电位或一连串的动作电位。在这项研究中，科学家们使用前沿的高分辨率体内探针，在小鼠清醒、运动等不同状态时记录到海马神经元发放动作电位的模式和各类参数，从而解码海马神经元之间的交流。这些小鼠有一部分经过基因操作模拟了人类阿尔茨海默病患者的基因特征，并会随着年龄增长在脑中出现Aβ病理或是tau蛋白缠结或是这两种病理特征。
▲野生型小鼠和阿尔茨海默病模型小鼠的海马神经元发放动作电位的模式不同（图片来源：参考资料[1]）
比较不同小鼠的海马神经元放电特征后，研究人员发现，即使没有Aβ的影响，仅仅是tau蛋白就会让神经元爆发动作电位的特征发生异常，尤其是会显著抑制神经元自发的“爆发式放电模式”。
而海马神经元这种爆发式的连续多次快速放电模式，对于记忆的形成十分重要。这也就意味着，tau蛋白可以通过干扰海马神经元的高频放电模式直接影响大脑的记忆回路。
▲没有Aβ的影响时，仅tau蛋白也会特异性破坏海马神经元的爆发式放电活动（图片来源：参考资料[1]）
分析还发现，这些受tau影响的海马神经元同时还有钙通道CaV2.3表达降低的现象，可以解释为什么爆发式放电模式会受损。
并且，当研究者在转基因小鼠中用药物抑制可溶性tau蛋白的产生时，海马神经元中CaV2.3的表达显著增加，表明这种影响神经元高频放电模式的钙通道受损与可溶性tau蛋白有关。
研究人员尤其注意到一种可溶性、高磷酸化tau蛋白形式。在处于阿尔茨海默病各个发展阶段的患者中都能观察到这种形式的tau蛋白，尽管它们在总tau蛋白中所占的比例不到1%，但它们能在神经细胞中传播并触发tau蛋白沉积，与患者的临床进展速度密切相关。
▲HMW tau蛋白的存在破坏海马神经元之间通过爆发式放电模式交流（图片来源：参考资料[1]）
而新研究发现，这类HMW tau也存在于模拟阿尔茨海默病的小鼠脑中，并且一旦通过药物处理减少，可以使动物恢复更快、更复杂的海马神经元放电模式。
研究人员进一步从一名已故阿尔茨海默病患者捐献的脑组织中分离提取出HMW tau，将其输注到正常小鼠的脑切片中，发现即便浓度很低，也同样会抑制其海马神经元爆发式放电，验证了这类有害的tau蛋白是破坏神经元爆发式放电能力的罪魁祸首。
负责这项研究的Marc Aurel Busche博士认为，这些新发现为治疗阿尔茨海默病开辟了一个有希望的靶点，有望开发新的疗法来保护患者的认知功能。
参考资料：
[1] Samuel Harris et al., Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.006
[2] Memory forming brain cell activity disrupted by tau protein in Alzheimer’s. Retrieved Apr. 30, 2025 from https://www.ukdri.ac.uk/news-and-events/memory-forming-brain-cell-activity-disrupted-tau-protein-alzheimers
来源：人工智能学家
