摘要：自1899年被发现以来，碳正离子（carbenium ions）因其独特的电子结构和高反应活性一直是有机化学研究的核心课题之一。然而，如何实现对碳正离子参与的化学转化过程中化学选择性、区域选择性和立体选择性的精准调控，一直是该领域颇具挑战性的科学难题。在不对称

自1899年被发现以来，碳正离子（carbenium ions）因其独特的电子结构和高反应活性一直是有机化学研究的核心课题之一。然而，如何实现对碳正离子参与的化学转化过程中化学选择性、区域选择性和立体选择性的精准调控，一直是该领域颇具挑战性的科学难题。在不对称催化过程中，前手性碳正离子中间体具有显著的反应活性和固有的不稳定性，而化学键通过较低的能垒就可以形成，这使得调控碳正离子变得十分困难。此外，副反应的发生进一步使反应选择性复杂化。虽然通过共振稳定或杂原子稳定化的碳正离子通常可以实现较好的反应选择性，但缺乏此类稳定作用的碳正离子体系，其不对称转化反应仍鲜有报道。过去几十年有机催化不对称转化领域出现了巨大飞跃。List（图1A）、Jacobsen（图1B）和Nelson等课题组通过调控烯烃质子化和C-X（X = Cl, O）键裂解产生的碳正离子中间体，成功实现了高对映选择性转化。在这些开创性工作中，手性有机催化剂通过与抗衡阴离子或试剂产生非共价相互作用来创造手性环境，从而实现了亲核试剂对碳正离子的对映选择性进攻。尽管取得了这些突破性进展为碳正离子化学开辟了新方向，但简单C(sp3)-H键直接作为碳正离子前体，进行不对称转化的研究仍处于起步阶段，其反应机制和选择性控制策略亟待深入探索。

惰性C(sp3)-H键的高键解离（BDE）和低极性特征使其活化面临巨大挑战，与传统的烯烃质子化和C-X键裂解过程相比，实现其选择性活化并将其转化为碳正离子更为困难（碳氢键的BDE见互联网Bond-energy Databank, iBonD, https://ibond.las.ac.cn/ ）。这一科学难题可追溯至1883年Hofmann发现的Hofmann-Löffler-Freytag（HLF）反应，该反应通过1, 5-氢原子转移（HAT）过程实现C(sp3)-H键的选择性活化。近十年来，科学家们通过HAT和氧化自由基-极性交叉（ORPC）联用产生碳离子中间体实现了C-H键的官能团化，研究者们通过结合HAT和氧化自由基-极性交叉（ORPC）过程来产生碳离子中间体，并实现了C(sp3)-H键的官能团化反应。然然而，该领域的发展仍面临显著挑战，特别是在其对映体选择性控制方面（图1C）。主要挑战包括：（1）前手性碳正离子中间体因其平面对称性导致其两个反应面难以有效区分，这降低了反应实现高对映体选择性的可能性；（2）碳正离子的高反应活性使得在无催化剂条件下，亲核进攻也能自发进行，从而产生难以抑制的外消旋背景反应；（3）碳正离子和手性催化剂之间的作用关系难以捉摸，特别是在氧化还原环境中。

针对上述挑战难题，浙江大学陆展（点击查看介绍）团队与洪鑫（点击查看介绍）团队合作开发了一种新型的光/有机小分子协同催化不对称HLF型反应，使用手性双噁唑啉（BOX）作为有机催化剂，反应生成了具有优异对映选择性的手性Evans辅基（图1D）。该方案显示出高反应活性和对官能团的广泛容忍性。机理研究表明，双噁唑啉催化剂一方面通过氢键作用活化底物来提升反应速率；另一方面通过与碳正离子中间体的瞬态配位作用来控制反应的对映选择性。

图1. 碳离子对映体控制转化的研究进展。图片来源：Nat. Catal.

根据该课题组之前利用双噁唑啉和NiCl2调控碳离子中间体的化学选择性的研究（Org. Lett. 2019, 21, 880-884），以及其他类似的报道，他们推测在C(sp3)-H酰胺化反应中可以通过添加NiCl2和适当的双噁唑啉配体来控制反应的对映选择性。2-甲基-1-苯基丙烷-2-酰基苯甲酰氨基甲酸酯被选为模板底物，在氟苯溶剂中以NiCl2和cat1为催化剂生成了不对称碳氢键酰胺化产物2a。后续发现对于该反应，过渡金属是不必要的（图2a，1）。这些最初的发现为进一步的反应优化奠定了基础，后续他们考察了各种催化剂、保护基团和反应温度。发现手性臂为芳香环的双噁唑啉催化剂有助于提高对映体选择性，另一方面虽然底物的吸电子离去基团对反应对映体选择性的影响很小，但可以显著提高反应产率。值得注意的是，当反应以4-三氟甲基苯甲酰为底物保护基团和使用催化剂cat2时得到了最好的结果（图2A，2）。至此，反应的标准条件是使用氨基甲酸酯1为底物，DIPEA作为有机碱，cat2作为手性催化剂，中性红作为可见光催化剂，在蓝色LED照射下反应12小时。对照实验证实，cat2、光催化剂、光和碱都是必需的（图2B，条目1-5）。值得注意的是，该反应可以在10分钟内完成（图2B，条目8）。此外，该反应的TOF高达154 h-1，远高于List和Jacobsen报道的结果（基于图2B，条目10）。

图2. 仲碳碳(sp3)-氢键的不对称酰胺化反应。图片来源：Nat. Catal.

在确定了最佳条件后，该课题组研究了C(sp3)-H键酰胺化反应的底物范围和局限性（图2C）。实验证明，该反应条件与广泛的芳基取代基兼容，包括苯环邻位、间位和对位（2b-2t）上的给电子和吸电子基团，以及其他官能团，如受保护的苯酚（2u-2v）和茴香基（2x）。此外，含有1-萘基和2-萘基的底物分别以94%和98%的ee成功转化为2y和2z。该反应可扩展到4 mmol，而产率和对映体选择性没有下降（2z）。此外，吲哚、噻吩、苯并呋喃等杂环化合物产生了相应的对映选择性良好的产物（2aa-2ad）。除了2-甲基-1-苯基丙烷-2-醇衍生物外，从伯醇（2ae）、3-苄基戊烷-3-醇（2af）和1-苄基环戊烷-1-醇（2ag）衍生的底物也产生了相应的产物，且具有优异的对映选择性。此外，该反应还可以得到含有哌啶并具有抗高血压化合物核心结构的2ah。此外，烯丙位（1ai）和丙炔位（1aj）C(sp3)-H键的酰胺化也表现出良好的对映选择性。对环己基衍生物进行去对称反应，得到选择性较好的2al。此外，环状底物如1am-1ao的产率从44%到50%不等，且具有显著的非对映选择性（99% de）。最后，尿素衍生物2ap也被证明是一个合适的底物（96% ee经过重结晶）。为了说明这种转化的实用性，该课题组对酰胺化产物2p进行衍生化，以69%的收率和97%的ee生成邻氨基醇3（重结晶后，图2D）。此外，氨基醇3可以两步合成双噁唑啉cat3，收率为75%。后续对该催化剂cat3进行了活性测试，发现反应可以以74%的ee值得到2aj，超过了标准条件A（图2E）。这一有趣的现象凸显了这一反应具有促进催化剂进化的潜力。

通过使用BOX手性臂具有更富电子萘基的催化剂cat4，该方法还可以实现外消旋三级C(sp3)-H键的对映收敛酰胺化反应，从而构建季碳手性中心（图3）。该方法对不同的给电子和吸电子取代苯基（2aq-2az）以及大茴香基（2ba），也显示出较高的对映选择性。含2-萘基和1-萘基的底物分别以92%和81%的ee转化为2bb和2bc。其他杂环，如噻吩和吲哚，可以产生相应的对映体选择性良好的产物（2bd, 2be）。与酰胺化位点相邻的乙基（2bf）、丙基（2bg）、异丁基（2bh）和苄基（2bi）底物也与这种转化相兼容。环己烷衍生物以95%的ee转化为螺环化合物2bj。

图3. 叔碳(sp3)-氢键的对映体汇聚式酰胺化反应。图片来源：Nat. Catal.

为了更深入地了解反应机制，后续该课题组进行了机理研究（图4）。在产物2a和催化剂cat2的ee值之间观察到了线性效应，推测手性催化剂与底物是以1:1的比例相互作用（图4A）。此外，为了探索反应的对映体选择性决定步骤，在标准条件下用 (S,S)-cat2或 (R,R)-cat2为催化剂，底物S-D-1ae分别以1/3或1/5.6的H/D比生成相应的产物（图4B）。该结果表明，HAT步骤可能不是对映体选择性决定步。在标准条件B下，对一系列不同的对取代2-甲基-1-苯基丙烷-2-醇衍生物进行了Hammett方程分析（图4C）。log（kX/kH）与取代基参数σ呈负斜率（ρ = -1.64）线性相关。这说明在三级碳氢键的对映汇聚式胺化反应中，决速步过渡态包含碳正离子中间体。后续为了排除金属催化反应的可能性，该课题组使用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析了一些过渡金属的浓度在反应混合物和催化剂中的浓度（图4D）。此外，他们还向反应中加入了一些金属添加剂来检验它们对反应的影响（图4E）。一些金属（如Mg、Al、V、Cd、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Pt和Au）会降低反应的产率和对映选择性，而其他金属（如Ru、Pd、Ag和Ir）对反应的影响很小。最为明显的是金属Cu的加入直接抑制了反应的发生，推测是由于Cu和有机催化剂BOX进行强配位生成了络合物。该课题组认为在反应过程中可能产生了一种瞬态碳正离子复合物（TCC）。他们使用电子喷雾电离（ESI）的高分辨率质谱法（HRMS）检测到了这种中间体（图4F）。这些对照实验对C(sp3)-H酰胺化反应的机理提供了有价值的参考。

图4. 机理研究。图片来源：Nat. Catal.

基于以上实验和DFT理论计算，作者提出的催化循环如图5所示。首先光催化剂（PC）在蓝光照射下被激发为激发态PC*。底物1和cat2可以通过氢键相互作用形成复合物A，该复合物可被PC*还原，发生N-O键断裂形成氮自由基B。氮自由基B发生分子内1,5-HAT，产生苄基自由基C。该自由基又很容易被PC+氧化成苄位碳正离子D1。瞬态碳正离子复合物E可能是在BOX对苄位碳正离子的热动力学捕获后生成的。通过DFT计算可以排除碳自由基被BOX捕获的途径。最终，该反应通过E的分子内对映选择性C-N键形成2a，并释放BOX。初步的理论研究详见原文。

图5. 可能机理。图片来源：Nat. Catal.

总结

陆展团队联合洪鑫团队实现了光/手性双噁唑啉 (Box) 协同催化的二级和三级碳氢键不对称酰胺化反应，构建具有重要合成价值的手性Evans辅基类产物。深入的机理研究表明，双噁唑啉催化剂一方面通过氢键作用活化底物来提升反应速率；另一方面通过与瞬态碳正离子中间体的动态配位作用来控制反应的对映选择性。该研究发展了一种操作简便的合成方法，同时也提出了一个有效控制碳正离子不对称转化的催化模型。这一重要成果发表在国际知名期刊Nature Catalysis，论文通讯作者为浙江大学化学系陆展教授和洪鑫教授，文章第一作者为陆展教授课题组郭启航博士、毛益辉博士以及洪鑫教授课题组刘吉人博士。

Asymmetric Hofmann-Löffler-Freytag-type reaction via a transient carbenium ion complex merging organocatalysis and photocatalysis

Qihang Guo, Yihui Mao, Jiren Liu, Lujing Zhu, Xin Hong & Zhan Lu

Nat. Catal., 2025, DOI: 10.1038/s41929-025-01329-2

导师介绍

陆展，浙江大学化学系教授。2003年毕业于浙江大学化学系，获理学学士学位；2008年毕业于浙江大学化学系，获理学博士学位；2008-2012年美国威斯康辛大学麦迪逊分校化学系博士后。2012年底加入浙江大学化学系，并被聘为特聘研究员、课题组长、博士生导师。2018年底晋升为教授，兼任浙江大学化学前瞻技术中心（http://www.zjunhu.zju.edu.cn/ ）独立PI。陆展博士主要从事于基于手性配体设计的低价态铁系金属高选择性催化和可见光催化反应研究。基于铁系金属原子半径较小、价态、自旋和配位模式易变等特点，提出并系统地设计和构建了一系列适合铁、钴的新型非C2对称含氮三齿手性配体（Chiral Unsymmetric Tridentate (CUT) NNN ligand）及其钴、铁配合物，并将其应用于铁、钴催化烯烃的不对称氢官能团化反应，解决了一些贵金属催化剂尚无法实现的挑战性难题，例如大宗化学品1-丁烯的高选择性不对称硅氢化和胺氢化等反应。这些结果为解决丰产金属催化反应的催化效率及选择性控制等关键科学问题提供了一些新思路和新方法。利用可见光催化剂有效的单电子氧化还原和能量转移能力，发展新型自由基反应并实现其不对称转化。陆展博士在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem，Nature Communications等国际著名学术期刊上发表论文120余篇，被他引7000余次，撰写英文章节6章，获授权中国发明专利20余项；曾获国家优秀青年科学基金、Thieme Chemistry Journal Award等资助和荣誉。

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洪鑫，浙江大学化学系百人计划研究员。2010 年本科毕业于中国科学技术大学（导师：傅尧教授），2014 年博士毕业于加州大学洛杉矶分校（导师：K. N. Houk 教授）。2014-2016 年分别于加州大学洛杉矶分校（导师：K. N. Houk 教授）与 斯坦福大学（导师：Jens K. Nørskov教授）从事博士后研究工作。2016年加入浙江大学化学系，任百人计划研究员，2022年晋升为长聘制副教授。作为课题组负责人长期从事合成反应机制与构效关系方向的研究工作。以基元过程的分子形变和结合作用为核心，建立了基元转化的机理模型，明确了相关反应活性和选择性的控制因素，并将机制认识与数据建模相融合，在合成反应的数据库、编码技术和预测应用上开展了一系列工作，为相关反应的理性设计提供了智能方案。自独立工作以来以通讯和共同通讯作者身份于 Nature Chemistry, Nature Catalysis, Nature Synthesis, JACS, ACIE 等国际高水平期刊发表论文 100 余篇。曾获 Thieme Chemistry Journals Award （2022）、国家优秀青年基金项目（2021）、首届浙江省青年科技英才奖（2021）、 中国化学会青年化学奖（2020）与物理有机化学新人奖（2021）。现任中国化学会物理有机化学专业委员会委员、《Chemistry-An Asian Journal》、《National Science Open》与《Chemical Synthesis》青年编委。

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来源：X一MOL资讯