摘要：在肝细胞癌（HCC）中，T细胞耗竭是持久治疗反应的关键障碍。因此，开发能够控制肿瘤生长并同时增强免疫功能的药物具有重要意义。尽管已有报道指出高迁移率族蛋白B2（HMGB2）对HCC预后至关重要，但其在肿瘤微环境中的作用仍不明确。

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在肝细胞癌（HCC）中，T细胞耗竭是持久治疗反应的关键障碍。因此，开发能够控制肿瘤生长并同时增强免疫功能的药物具有重要意义。尽管已有报道指出高迁移率族蛋白B2（HMGB2）对HCC预后至关重要，但其在肿瘤微环境中的作用仍不明确。

2025 年 5 月 2 日，复旦大学史颖弘，刘卫仁和Zheng Tang共同通讯在Science Advances（IF=11.7）在线发表题为“Targeting HMGB2 acts as dual immunomodulator by bolstering CD8+ T cell function and inhibiting tumor growth in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究通过单细胞RNA测序发现，HMGB2+ CD8+ T细胞与免疫耗竭和抗PD-1治疗抵抗相关。

从机制上讲，HMGB2损害了CD8+ T细胞中的氧化磷酸化过程，并灭活了肿瘤细胞中的干扰素-γ反应，从而降低了抗肿瘤效应功能。鞣酸作为HMGB2的特异性抑制剂，与PD-1抗体协同作用，可减缓肿瘤生长并逆转T细胞耗竭。本研究结果强调了HMGB2作为与免疫耗竭相关分子的独特作用。针对CD8+ T细胞和肿瘤细胞上的HMGB2有望为HCC的治疗提供新策略。

原发性肝癌（PLC）是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）占PLC病例的约90%。尽管在早期和中期阶段通过根治性切除术可以提高患者生存率，但超过一半的HCC患者在诊断时已处于局部晚期或伴有远处转移。近年来，晚期肝癌的治疗策略取得了突破性进展，其中免疫检查点抑制剂（ICIs），包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗，显示出巨大的前景。然而，由于肿瘤异质性和免疫逃逸，耐药性仍然是一个棘手的问题，阻碍了患者对免疫治疗的充分和持续反应。

CD8+ T细胞是对抗癌症的一线防御细胞。诸如干扰素-γ（IFN-γ）反应基因等炎症转录特征与更好的预后和抗癌免疫治疗反应相关。CD8+ T细胞浸润减少和效应功能降低会导致适应性免疫功能障碍和免疫治疗抵抗。因此，T细胞耗竭，其特征是低分泌细胞毒性分子（颗粒酶和穿孔素）或效应细胞因子（IFN-γ）以及高表达多种抑制性受体（如PD-1、LAG3、CTLA4和TIM3），是ICI治疗反应持续时间短的关键因素。癌症遗传变异、抑制性肿瘤免疫微环境（TIME）、代谢重编程和药物相关损伤是导致T细胞耗竭的主要原因。尽管许多抗癌药物通过抑制细胞增殖所需的关键信号通路有效地抑制了肿瘤生长，但其中部分药物会损害免疫细胞的存活或功能。因此，开发能够靶向肿瘤细胞并同时增强而非损害免疫功能的药物具有重要意义。

单宁酸与抗PD -1免疫疗法协同作用（图片源自Science Advances）

高迁移率族蛋白B2（HMGB2）是一种高度保守的DNA结合蛋白，可以通过与转录因子结合来修饰染色质结构和调节基因转录，参与衰老、脂质代谢和免疫炎症反应等过程。HMGB2在多种实体肿瘤中高表达，并且是HCC预后不良的独立危险因素，但其促进肿瘤进展的机制尚未得到彻底研究。最近的一项研究报告称，在慢性病毒感染期间，细胞内在的HMGB2表达对于长期维持耗竭的CD8+ T细胞至关重要。然而，HMGB2在HCC TIME中的作用仍不清楚。

为了鉴定先前未知的与T细胞耗竭相关的分子，作者在这项研究中分析了人类和小鼠的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，并确定了HMGB2通过分别对效应T细胞（TEFF）和癌细胞发挥双重作用来促进HCC进展的潜在机制。从机制上讲，HMGB2导致CD8+ T细胞代谢重编程，损害线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），并降低细胞毒性。关于肿瘤细胞，HMGB2促进了TRIM24对Stat1的转录抑制，从而灭活干扰素反应并降低对效应细胞的敏感性和招募。最后，特异性HMGB2抑制剂单宁酸有效地与抗PD-1治疗协同作用。本研究为HCC治疗的免疫治疗策略提供了独特的见解。

来源：临床肝胆病杂志一点号