摘要：近年来，随着对类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）研究的深入，人们不再仅将该疾病视作一种慢性炎症性自身免疫疾病，其引发的多种并发症也渐受关注。
近年来，随着对类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）研究的深入，人们不再仅将该疾病视作一种慢性炎症性自身免疫疾病，其引发的多种并发症也渐受关注。
其中，骨质疏松（Osteoporosis, OP）乃类风湿关节炎（RA）最常见的非关节并发症之一，对患者生活质量的影响颇为显著。
RA患者因长期炎症反应和可能的激素治疗，已有较高的骨折风险，合并OP后，骨密度（Bone Mineral Density，BMD）进一步降低。在类风湿关节炎（RA）患者里，骨质疏松（OP）的总患病率约为27.6%。
其中，脊柱骨折的比例更高，患病风险增加了3倍。OP（骨质疏松症）致使骨折风险攀升，这不但加剧了患者的疾病负担，而且给患者的身心健康带来极大的负面影响。
面对这一挑战，如何通过有效的措施防治RA患者的OP，提高其BMD，从而改善生活质量，成为了医学研究和临床实践中亟待解决的问题。
达标（Treat-to-Target）治疗以病情缓解作为治疗目标，采取各种积极有效的治疗控制炎症，在一定时间内将疾病活动度降至临床缓解或较低水平，作为一种综合性治疗模式，它不仅重视疾病本身的控制，更关注患者整体健康状况的改善，这包括但不限于OP的预防与治疗。
RA是一种自身免疫性疾病，其病理基础是滑膜炎，疾病活动时可激活多种细胞因子和炎症介质，如肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α）、白细胞介素1（Interleukin-1，IL-1）、白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）。
TNF-α和IL-1可以直接促进破骨细胞的形成，通过激活核因子κB受体激活因子配体（ Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand，RANKL）的表达，促进破骨细胞前体向破骨细胞的分化，同时延长成熟破骨细胞的生存期，从而增加骨组织的吸收和分解。
骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）是RANKL的天然抑制剂，能够阻断RANKL与核因子κB 受体激活因子（Receptor Activator of Nuclear Factor κB，RANK）的结合，抑制破骨细胞的活性。
在RA中，RANKL的活性增加，OPG的活性降低，导致破骨细胞过度活化，从而加速骨质流失。
RA（类风湿关节炎）免疫系统的异常，主要体现为自身抗体的产生以及细胞介导的免疫反应。RA患者体内常见的自身抗体包括抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-Citrullinated Peptide Antibodies，ACPA）和类风湿因子（Rheumatoid Factor，RF），ACPA针对特定的翻译后修饰肽攻击。
而RF针对人体自身的免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）的Fc部分（Fragment, crystallizable region），两者的存在增加了形成免疫复合物的可能性，进而触发炎症反应。
最新研究表明，ACPA抗体阳性和早期类风湿关节炎（RA）的低骨密度（BMD）存在关联。然而，相较于ACPA阴性者，其BMD并不会随时间加速降低。
RA患者成纤维样滑膜细胞（Fibroblast-Like Synoviocytes，FLS）数量显著增加，FLS通过分层堆积，形成充满炎症的肉芽组织，被称为血管翳。
在血管翳与软骨之间的交界处，蛋白酶的过量产生参与到软骨的破坏过程中。血管翳在破骨细胞分化过程中扮演重要角色，产生Wnt5a （ Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 5A）进一步促进破骨细胞的分化。
FLS中Wnt5a的表达会诱导炎症细胞因子，从而激活FLS本身，激活的FLS产生IL-6、趋化因子和促血管生成因子，进一步增加流入滑膜并引发恶性循环，加剧炎症和促进破骨细胞分化。
RA的慢性炎症状态可引发机体应激反应，进而影响肾上腺皮质激素的产生。 长期的炎症和应用糖皮质激素类（Glucocorticoids，GCs）药物治疗使体内皮质醇水平升高，有学者研究过量的皮质醇会抑制骨形成、增加骨吸收，并降低肠道对钙的吸收率，加速骨质流失。
研究表明GCs过量会导致肌肉质量和肌肉功能缺陷，从而加剧骨质流失，并因活动能力下降、失衡和跌倒增加骨折风险。
另一方面，GCs是有效的抗炎剂，可能会减轻炎症相关的骨吸收，同时也可减轻RA中的关节疼痛和僵硬，从而增加体力活动，为骨骼提供机械刺激。GCs对RA患者BMD的矛盾影响引发许多研究，旨在了解是否存在理想的GCs剂量。
有研究荟萃分析发现，相较于健康人群或未接受GCs治疗的RA患者相比，GCs的使用即使是低剂量也可能导致RA患者的椎体和股骨颈BMD下降，同时，OP和骨折的发生率也相对较高。
RA的疾病活动度和治疗对BMD及骨折风险产生的影响具有累积性。
研究一致显示，病程较长且功能状态较差的患者往往表现出更低的BMD和更高的骨折率，这种现象可能是由于这类患者存在多重难以直接测量的因素，包括长期的炎症负荷、药物使用历史、缺乏身体活动、身体成分的变化，以及关节的损伤和残疾等。
最近研究进一步探讨了功能状态对BMD和骨折风险的影响，发现虚弱状态与较低的BMD和较高的骨折风险密切相关，通过对身体成分和功能表现的深入分析，研究指出，RA患者的肌肉质量和功能水平与BMD之间存在显著关联，这一发现与在普通人群中进行的研究结果相吻合。
DMARDs及生物制剂等的应用极大地改善了RA患者的预后。这些药物不仅能有效控制炎症反应、减缓关节损伤，而且对骨代谢有着重要的调节作用。
DMARDs包括传统DMARDs，如甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、羟氯喹、来氟米特和靶向小分子 DMARDs。通过抑制炎症细胞的活化、减少促炎细胞因子的产生，以及干预细胞信号传导途径，从而减少关节的炎症反应和破坏。
DMARDs和生物制剂对RA的治疗具有双重调节作用：一方面，通过控制炎症反应，减少关节的病理损伤，改善患者的临床症状和功能状态；这种对炎症和骨代谢的双重调节作用，显著提高了RA治疗的效果，改善患者的生活质量，并减少长期致残的风险。
对于患有OP的RA患者，使用抗OP药物对降低骨折风险显得尤为重要。
治疗 OP的药物一般可分为合成代谢药物（增加成骨细胞的骨形成）和抗吸收药物（阻碍破骨细胞的骨吸收），能够通过激活PTH受体来推动骨形成。
研究表明ACPA阳性的RA患者可通过间接触发RANK-RANKL系统从而激活破骨细胞，导致患者BMD降低。
在血清阳性的RA患者中使用DMAB可以控制OP，并减少局部骨质流失和影像学进展。有试验指出地舒单抗在减少关节侵蚀方面可能具有效用，特别是在具有放射性危险因素的受试者中，但其无法消除炎症过程，因此在减少疾病活动度方面不具有积极作用。
除药物治疗外，达标治疗策略还强调生活方式的改善和营养支持作为综合管理的一部分。
研究表明，在罹患类风湿关节炎（RA）且伴有骨质疏松（OP）、正在接受药物治疗的患者中，适量补充维生素D能够增加骨密度（BMD）。
此外，增加体力活动和改善饮食习惯有助于改善身体成分，减少炎症，从而间接保护骨骼健康。这些干预措施在达标治疗的框架下，与药物治疗相结合，可以更全面地保护RA患者的BMD，防止OP的发展。
达标治疗策略在RA及其相关OP防治过程中展现出显著的效果。通过设定明确的治疗目标并密切监测疾病活动度，这一策略不仅有效缓解了患者的炎症，降低关节损伤的风险，同时也间接地保护BMD，减少OP的发生率。
其成功归因于对炎症反应的有效控制，减少了促炎细胞因子对骨代谢的负面影响，从而在根本上减缓了骨质流失速度。
尽管如此，未来的研究和临床实践还需进一步探索和优化个体化治疗方案，特别是结合精准医疗技术，如生物标志物的识别和应用，以提高治疗效果的预测性和个性化水平。
此外，对新型治疗药物和干预措施的研发，以及BMD保护潜力的评估，也是未来研究的重要方向。期望能够为RA患者提供更全面、更有效的OP防治策略，进一步改善患者的生活质量和长期健康预后。
来源：Mr王医学科普