摘要：Update on the Pathomechanism, Diagnosis,and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis，Cells 2020, 9, 880; doi:10.3390/cells904088

概述

我国类风湿性关节炎(RA)的患病率约为0.42%，患者总数约500万，男女比约为1∶4。

RA的临床表现为滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等。

Update on the Pathomechanism, Diagnosis,and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis，Cells 2020, 9, 880; doi:10.3390/cells9040880

遗传因素

100 多种等位基因多态性与疾病风险相关，MHC II 类等位基因尤其是HLA - DRB1等位基因关联性强。HLA - DRB1 等位基因含有在 β 链氨基酸残基 71 - 74 处的特定序列（“共享表位”），与氨基酸残基 11 和 13 共同形成抗原结合口袋，这种结构与类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的产生相关。

T 细胞能够在 HLA - DRB1*04 的背景下识别瓜氨酸化抗原，而自身免疫性 B 细胞反应涵盖了大量瓜氨酸化蛋白质，这表明 MHC II 类分子在呈递抗原给 T 细胞，进而驱动 B 细胞产生自身抗体的过程中起到了关键作用，体现了 MHC II 类多态性与自身抗体产生之间的紧密联系。

环境因素

肠道菌群等环境暴露可能触发先天免疫，影响蛋白质抗原修饰，导致自身耐受性破坏。肠道菌群可以调节多种免疫细胞的功能，如调节 T 细胞（Treg）和辅助性 T 细胞（Th）的分化和活性。在 RA 患者中，肠道菌群的异常可能导致免疫细胞功能失调，例如使 T 细胞分化偏向促炎表型，从而促进炎症反应。

正常情况下，肠道菌群有助于维持免疫系统的耐受状态。然而，在 RA 发病过程中，肠道菌群的改变可能破坏这种耐受平衡，引发自身免疫反应。例如，肠道菌群的失调可能影响肠道黏膜屏障功能，使抗原更容易进入体内，进而激活免疫系统，导致自身抗体的产生。鉴于肠道菌群在 RA 中的重要作用，调节肠道菌群可能成为一种新的治疗策略。例如，通过益生菌、益生元和粪菌移植等方法来改善肠道菌群的组成和功能，有望恢复免疫系统的平衡，减轻 RA 的炎症反应，为 RA 的治疗提供了新的方向。

免疫细胞与信号网络异常

多种免疫细胞类型和信号网络功能失常，引发适应不良的组织修复过程，主要损害关节，也可累及肺和血管系统。

T 细胞免疫反应：HLA - DRB1 位点与 RA 相关，CD4⁺T 淋巴细胞驱动 RA，IL-6、IFN-γ、IL-17 等细胞因子参与，Th1、Th17 细胞起重要作用，T 细胞通过多种机制迁移至关节，其可塑性对免疫应答有重要意义，但功能作用尚未完全明确，调节性 T 细胞（Treg）功能可能受损，细胞因子 IL - 22 也参与炎症反应。

B 细胞免疫反应

自身抗体产生：自身抗体主要由 B 细胞产生，RF 和 ACPA 是重要的 RA 相关自身抗体，ACPA 对早期诊断和预测 RA 特异性高，其可通过多种机制诱导炎症，如激活免疫细胞、诱导 NETosis、激活补体系统、促进破骨细胞分化等，RF 在诊断中有一定价值但水平与疾病活动相关性存在争议。

抗原呈递：B 细胞是重要抗原呈递细胞，在 RA 中可向 CD4⁺T 辅助细胞呈递自身抗原，循环中 T 滤泡辅助细胞（Tfh）和外周辅助细胞（Tph）频率增加，Tph 细胞可促进 B 细胞活化、增殖、分化和抗体产生，血清 IL - 21 水平与 RA 疾病活动相关指标呈正相关。

细胞因子分泌：RA 患者外周血 B 细胞分泌多种细胞因子，TNF - α 可促进破骨细胞形成，调节性 B 细胞（Breg）分泌抗炎细胞因子抑制 RA 进展，活动期 RA 患者外周血中具有调节功能的 B 细胞数量减少。

破骨细胞激活：记忆 B 细胞表达 RANKL，调节骨稳态，ACPA 阳性 RA 患者骨吸收更明显，血浆细胞也可促进破骨细胞生成。

先天免疫介导的免疫反应：先天免疫系统在 RA 起始和进展中起重要作用，巨噬细胞是 RA 滑膜中最丰富的免疫细胞，产生多种炎性介质，M1/M2 巨噬细胞失衡与 RA 相关；树突状细胞（DC）在诱导耐受或自身免疫中起作用，其表型和功能复杂；自然杀伤（NK）细胞和先天淋巴细胞（ILC）在 RA 发病中也有一定作用，ILC 分布变化与 RA 发展相关，IL - 9 产生的 ILC2 细胞可促进炎症消退。

Jang, S.; Kwon, E.-J.; Lee, J.J. Rheumatoid Arthritis: Pathogenic Roles of Diverse Immune Cells. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 905. https:// doi.org/10.3390/ijms23020905

检查点 1：全身性自我耐受崩溃

初始耐受破坏位置：关节外，如流行病学研究发现 RF 在滑膜炎前多年存在，抗瓜氨酸化和氨甲酰化抗原的自身抗体也在临床前期出现。

免疫应答特点：RA 自身免疫针对翻译后修饰蛋白，具有高度多反应性，主要由外周耐受缺陷主导，遗传风险因素促进自身抗体产生，T 细胞在自身抗体产生和疾病进展中起关键作用。

检查点 2：从无症状自身免疫到组织炎症的转变

炎症触发因素：环境暴露等因素使疾病过程转移，免疫细胞进入滑膜，肠道微生物群等环境因素可能是风险因素，早期滑膜炎病例中 CD3⁺T 细胞常见，滑膜活检样本组织学表型可预测疾病。

T 细胞异常与功能后果：CD4⁺T 细胞内在缺陷导致分化异常，与 DNA 修复机制缺陷和细胞生物能量重编程有关，如 ATM 和 MRE11A 表达降低影响 DNA 修复，导致端粒脆弱、线粒体 DNA 损伤等，使 T 细胞分化为短寿命效应 T 细胞（SLEC），引发滑膜炎症，还可能导致 T 细胞记忆反应减弱、寿命缩短、增殖压力增加等，影响宿主免疫力，如患者中 CD4⁺CD28⁻T 细胞具有早衰特征，与冠状动脉疾病存在共同发病机制。

检查点 3：急性滑膜炎向慢性持续性滑膜炎的转变

组织细胞变化：慢性滑膜炎使免疫细胞增殖压力增加，部分患者病情进展，其发病与局部组织环境相关，如滑膜成纤维细胞活化、组织侵袭性 T 细胞诱导炎症和淋巴样结构形成等，应用高分辨率技术发现滑膜组织中存在多种细胞亚群，包括成纤维细胞、巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞等，各细胞亚群具有不同特征和功能，如部分成纤维细胞为促炎效应细胞，巨噬细胞有保护性和促炎性不同亚群，T 细胞包括多种功能亚群，B 细胞在滑膜炎症中也有一定作用，且滑膜 T 细胞和巨噬细胞是 TNF 的细胞来源，TNF在 RA 滑膜炎中起重要作用。

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

来源：医脉通风湿汇