摘要：细胞因子（cytokine）是一类能在细胞间传递信息，具有免疫调节和效应功能的低分子量蛋白质或小分子多肽，是体内稳态和炎症的关键调节器，包括白细胞介素（IL）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化性细胞因子等[1]。作为一类重要的生物标志物（bi
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如何将生物标志物转化为兼具疗效与安全性的创新靶向疗法？
细胞因子（cytokine）是一类能在细胞间传递信息，具有免疫调节和效应功能的低分子量蛋白质或小分子多肽，是体内稳态和炎症的关键调节器，包括白细胞介素（IL）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化性细胞因子等[1]。作为一类重要的生物标志物（biomarker），细胞因子不仅在多种疾病的诊断、预后、疗效评估等方面发挥重要作用，还为新型药物的研发提供了关键性的分子“路标”。
在众多细胞因子中，白细胞介素-6（IL-6）的调节和功能是免疫调节的中心主题，其过度产生和IL-6信号通路的过度激活导致多种急、慢性炎症性疾病的发生[1]。1973年，IL-6首次被发现，随后其在肝脏、血管、骨髓及免疫系统等多种生理过程以及视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等多种急慢性疾病病理过程中的核心调控作用被逐步揭示[2]，为药物研发提供了坚实的理论基础，更推动了当前抗IL-6R疗法的兴起与广泛应用[3]。
IL-6通路机制——从免疫调控到疾病驱动的分子密码
20世纪70年代，IL-6首先被识别为一种由T细胞产生的可溶性蛋白，因其可激活B细胞分化为产生抗体的细胞而被称为B细胞刺激因子2（BSF-2）。进入80年代后，研究者成功克隆人BSF-2基因的cDNA，并陆续识别出BSF-2与肝细胞刺激因子、浆细胞瘤生长因子、成纤维细胞中的IFN-β2和26-kD蛋白为同一种物质，最终在1988年一场名为“急性期和免疫反应的调节：一种新的细胞因子”的会议上，该分子被正式命名为IL-6[4]。
图1 IL-6的多效生物学活性[5]
可以看到，当机体因感染或组织损伤导致稳态失衡时，IL-6可立即生成并通过激活急性期反应和免疫应答来协助宿主抵御急性应激，然而当IL-6过度合成且持续调控异常时会引起病理效应，表现为急性全身炎症反应综合征（SIRS）和慢性免疫介导性疾病[5]。
图2 IL-6在生理状态和病理状态下的多重效应[5]
正常情况下，人体内血清IL-6水平
表1 不同病理状态下的IL-6水平[6]
那么IL-6如何发挥其多效性作用呢？首先，IL-6与IL-6受体（IL-6R）结合，后者以两种形式存在，包括跨膜IL-6受体（mIL-6R）和可溶性IL-6受体（sIL-6R），IL-6与mIL-6R/sIL-6R结合后诱导分布于全身的gp130的同源二聚化；当IL-6与mIL-6R/sIL-6R和gp130结合形成六聚体复合物后，通过经典信号传导、反式信号传导、反式呈递这3种不同信号传导模式，启动细胞内信号传导，触发下游信号转导和基因表达，发挥生物学功能[5]。
图3 IL-6的3种信号转导模式
上述IL-6的3种信号传导模式分别发挥不同的生理学功能：
▶经典信号 主要在表达mIL-6R的细胞中发挥作用，如肝细胞、单核细胞和某些T细胞，激活抗炎途径，进一步促进组织再生，如促进细胞增殖、分化和抗凋亡等生物学功能；
▶在反式信号传导中，sIL-6R与IL-6形成IL-6/sIL-6R复合物后，与细胞表面表达的gp130结合引起信号传导，引起促炎性生物学效应，可广泛影响外周及中枢组织中的各种细胞类型，在许多炎症和免疫性疾病中占主导地位；
▶反式呈递通过抗原呈递细胞（APC）表达的mIL-6R传递信号，在调节特定T细胞亚群（如Th17细胞）中发挥重要作用。
从以上不同的3种信号转导模式不难理解，IL-6的多效性与IL-6R尤其与gp130的分布有关[1,5,7]。mIL-6R的表达仅限于少数细胞类型，包括淋巴细胞、单核/巨噬细胞和肝细胞，sIL-6R由mIL-6R通过蛋白酶剪切产生，以可溶性形式存在于体液中，而gp130几乎表达在所有组织中，因此IL-6信号通路在表现为全身性炎症反应的细胞因子风暴中的作用尤为突出与关键。基于此，靶向IL-6信号通路的策略得以在多种急、慢性炎症性疾病中实现快速、高效的治疗效果。
抗IL-6R疗法：从疾病机制的突破到临床转化的落地
上文提到，当IL-6过表达和IL-6信号通路失调时，多种急、慢性自身免疫性和炎症性疾病发生。以NMOSD为例，在这种具有高复发性、高致残性的中枢神经系统炎症性疾病中，可以观察到患者在发病初期脑脊液IL-6水平明显高于其他神经系统疾病，在急性复发期脑脊液IL-6水平与神经功能障碍程度呈正相关；在缓解期，血清IL-6水平与2年随访期内复发的相对风险直接相关[8]。这些现象引起了研究者们的关注，并展开了关于IL-6在NMOSD疾病发生与发展机制中的系列研究。
▶在外周，IL-6通过促进CD4+ T细胞向Th17细胞分化，打破Th17/Treg平衡，并促进抗体分泌细胞（ASC）产生致病性AQP4抗体，促进外周炎症级联反应发展和自身抗体产生，并且IL-6可促进长寿命浆细胞（CD19-CD38hiCD138+）存活及产生抗体，这类细胞的存活与自身免疫性疾病的反复发作相关；
▶IL-6还通过增加内皮细胞通透性，介导血脑屏障（BBB）通透性增加，从而促使致病性自身抗体、免疫细胞等向中枢神经系统（CNS）浸润；
▶在中枢神经系统，IL-6是胶质细胞、神经元与炎症细胞之间crosstalk形成炎症环路的“通讯员”，可增加促炎因子、趋化因子分泌和受体表达，招募更多炎症细胞，导致炎症持续与扩大，星形胶质细胞损伤后释放更多IL-6，加重局部炎症，形成恶性循环，导致继发脱髓鞘与神经元损伤 [9-11] 。
除NMOSD之外，通过上述三大途径，IL-6还参与了多种自身抗体介导的免疫性及炎症性疾病的发生发展。研究表明，IL-6信号通路的失调在类风湿关节炎（RA）的滑膜细胞、骨髓瘤细胞、Castleman病淋巴结肿大的生发中心以及各种自身免疫和慢性炎症性疾病的外周血细胞或组织均可发生，甚至癌症恶性细胞增殖中也有参与[5]。此外还有研究发现，脑脊液中高IL-6水平与临床孤立综合征（CIS）患者转化为NMOSD的风险增加、转化时间缩短以及临床严重程度显著相关，提示IL-6可能参与了血脑屏障破坏及初期NMOSD炎症病变的形成[12]。在确定IL-6在疾病中的作用机制和信号转导通路后，研究者们开始专注于开发靶向IL-6信号通路的创新药物来作为自身免疫性疾病的潜在新疗法。
图4 从发现IL-6到研发IL-6靶向疗法的时间历程[3]
注：AOSD：成人斯蒂尔病；AS：强直性脊柱炎；CRS：细胞因子释放综合征；GCA：巨细胞动脉炎；pJIA：多关节型幼年特发性关节炎；RA：类风湿性关节炎；sJIA：全身型幼年特发性关节炎；SLE：系统性红斑狼疮；SSc，系统性硬化症。
在初代IL-6抑制剂于国内外获批应用于RA、全身型幼年特发性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、成人斯蒂尔病、巨细胞动脉炎、大动脉炎、系统性硬化病相关间质性肺病、细胞因子释放综合征、Castleman病及新型冠状病毒感染（COVID-19）重症和危重症等数十种适应症后[13]，研究者们对于这一疗法的探索与优化之路并未停止。
萨特利珠单抗是一种人源化抗IL-6R单克隆IgG2抗体，能以高亲和力全面结合mIL-6R与sIL-6R受体，与传统单抗与抗原结合一次后被细胞快速降解不同的是，经抗体工艺改造后，萨特利珠单抗以pH依赖的方式与IL-6受体结合，从而延长其血浆半衰期，并促进抗体与抗原的多次结合，抗体循环持续时间更长，从而能够精准、高效、持久地抑制IL-6信号通路[14]。SAkura系列研究表明[15-18]，无论是单药或联合传统免疫抑制剂，萨特利珠单抗均可有效预防AQP4抗体阳性NMOSD患者的疾病复发，并且还能为患者带来持续获益，最长8.9年的随访结果显示，经萨特利珠单抗治疗后患者91%的患者（95%CI：83%-95%）无严重复发，83%（95%CI：74%-90%）无持续EDSS恶化，总体调整后年复发率（ARR）为0.05（95%CI：0.06-0.10），并且随着治疗时间延长，发生感染的患者比例逐年下降。
结语
从近50年的研究历程中可以看到，IL-6信号通路的失调导致了多种疾病的发生与发展，这些发现促使靶向IL-6信号通路成为各种疾病的新型治疗策略，众望所归，靶向IL-6信号通路成功开启了各种免疫性和炎症性疾病的创新治疗方法，为炎症统一理论提供特异性、系统性的整体解决方案更上一层楼。基于IL-6信号通路的多重效应，未来需要进一步探索IL-6机制在更多不同疾病核心机制公共通路和私有通路中的关键作用，这将有助于为不同的患者亚组开发更多更具个性化的治疗方案，因此基于IL-6信号通路实现治疗潜力的历程还远未结束。
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来源：八分领主