摘要：IL-24 概述IL-24 属于 IL-10 细胞因子家族，该家族分为 IL-10、IL-20、III 型干扰素三个亚家族。它可由免疫细胞（如 T、B、NK 细胞等）和非免疫细胞（如黑色素细胞、角质形成细胞等）产生。IL-24 通过与 IL-20 受体亚基 B
IL-24在生物体内具有多种重要功能，其信号转导途径复杂且多样，参与肿瘤和炎症性疾病，是一个有潜力的靶点。
IL-24
IL-24 概述IL-24 属于 IL-10 细胞因子家族，该家族分为 IL-10、IL-20、III 型干扰素三个亚家族。它可由免疫细胞（如 T、B、NK 细胞等）和非免疫细胞（如黑色素细胞、角质形成细胞等）产生。IL-24 通过与 IL-20 受体亚基 B（IL-20RB）和 IL-20 受体亚基 A（IL-20RA）或 IL-22 受体亚基 A1（IL-22RA1）形成的异二聚体结合来传递信号，激活细胞质中的 Janus 激酶（JAK）/ 信号转导和转录激活因子（STAT）通路。在癌细胞中，IL-24 受体广泛表达。
IL-24 的信号通路经典 JAK/STAT 通路
细胞外 IL-24 浓度影响其作用，低剂量诱导受体转染的 BaF3 细胞增殖，高剂量抑制卵巢癌细胞系生长。IL-24 激活 JAK1、JAK3、Tyk2 以及 STAT1 和 STAT3。在癌细胞中，高浓度 IL-24 可通过 JAK/STAT 非依赖机制诱导凋亡，而生理浓度激活经典 JAK/STAT 通路。
SOCS1/3 通路
细胞因子信号抑制蛋白（SOCS）家族负向调节细胞因子信号，IL-24 通过 JAK/STAT 依赖途径激活 SOCS3，限制星形胶质细胞炎症反应，抑制 Th17 细胞致病性，在炎症性肠病中，IL-24 诱导 SOCS3 增加膜结合粘蛋白表达。此外，IL-24 还可能通过 JAK/STAT 非依赖途径（如 TNFα、PKA 和 p38 MAPK）激活 SOCS。
p38 MAPK 通路
IL-24 诱导肠上皮细胞系中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活，包括 p38 MAPK、JNK 和 ERK。持续激活 p38 MAPK 有助于癌细胞凋亡，同时 p38 MAPK 通过稳定 IL-24 mRNA 的 3'UTR 来调节其表达。
10.3390/ cancers15133365
IL-24 功能ROS 生成在癌细胞中，IL-24 促进线粒体功能障碍和活性氧（ROS）生成，抑制核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）向细胞核的转位，从而诱导凋亡；在正常小鼠血管主动脉平滑肌细胞中，IL-24 降低 ROS 生成并增强抗氧化酶表达，抑制细胞生长。
10.1016/j.semcancer.2019.07.013.PKR 和 PERK 通路
IL-24 激活蛋白激酶 R（PKR）和内质网激酶（PERK），PERK 磷酸化真核翻译起始因子 2α（eIF2α），诱导 ATF4 和 GADD153/CHOP，PKR 和 PERK 在 IL-24 诱导的凋亡和炎症反应中起关键作用。
伴侣蛋白相关通路
IL-24 通过诱导内质网应激（ER stress）发挥促凋亡作用，与内质网中的伴侣蛋白 BiP/GRP78 和 Sigma 1 受体（σ1）相互作用，σ1 是重要药物靶点，IL-24 过表达导致 ER 应激和未折叠蛋白反应（UPR），持续应激诱导细胞凋亡。
Grim 19 相关通路
Grim-19 参与癌细胞凋亡、线粒体代谢和 STAT3 向线粒体的转运，与 IL-24 在内线粒体膜相互作用，限制实验性自身免疫性脑脊髓炎的免疫病理，但目前无证据表明 IL-10 家族其他成员与 Grim-19 相互作用。
脂质稳态调节
神经酰胺在 IL-24 介导的癌细胞凋亡中起决定性作用，IL-24 通过触发 ER 应激，经 PERK 活性增加癌细胞中神经酰胺水平，可能通过诱导 TNFα 和 IL-1β 也增加神经酰胺水平。
PKA 通路
蛋白激酶 A（PKA）参与 IL-24 诱导的凋亡，激活 ATF4 和 TP53，IL-24 可能通过激活 PKA 和下调 GLI1 抑制 ATM，抑制肺癌生长。
翻译调控
IL-24 通过磷酸化 eIF2α 抑制翻译起始，抑制 eIF4F 复合物，下调癌蛋白合成，上调肿瘤抑制和促凋亡蛋白表达。
IL-24 与肿瘤
诱导肿瘤细胞凋亡经典与非经典途径IL-24 可通过经典的与 IL-20 受体结合激活 JAK/STAT 通路，但在癌细胞中，高浓度的 IL-24 能以 JAK/STAT 非依赖的方式诱导凋亡。研究发现，在黑色素瘤、乳腺癌、纤维肉瘤和前列腺癌细胞系中，IL-24 可独立于 JAK/STAT 通路诱导细胞凋亡 。
相关机制激活 p38 MAPK 通路，持续激活该通路有助于癌细胞凋亡。IL-24 还能通过促进线粒体功能障碍和活性氧（ROS）生成诱导肿瘤细胞凋亡，同时抑制核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）向细胞核的转位，阻断其对氧化应激的保护作用。在前列腺癌细胞中，IL-24 通过这一机制诱导凋亡。
涉及的分子与内质网中的伴侣蛋白 BiP/GRP78 和 Sigma 1 受体（σ1）相互作用，这种相互作用是 IL-24 诱导癌细胞凋亡的关键上游信号。激活蛋白激酶 R（PKR）和内质网激酶（PERK），PERK 磷酸化真核翻译起始因子 2α（eIF2α），诱导相关蛋白，最终导致细胞凋亡，在肺癌和乳腺癌细胞中通过此途径诱导凋亡。
能诱导肿瘤细胞产生神经酰胺，神经酰胺在 IL-24 介导的癌细胞凋亡中起决定性作用，抑制神经酰胺生成可抑制 IL-24 诱导的凋亡。IL-24 通过触发内质网应激，经 PERK 活性增加癌细胞中神经酰胺水平，还可能通过诱导 TNFα 和 IL-1β 增加神经酰胺水平。
抑制肺癌生长，通过抑制胶质瘤相关癌基因同源物 1（GLI1），抑制 ATM 介导的 DNA 损伤反应途径，导致 DNA 损伤增加，从而抑制肿瘤细胞增殖。
IL-24 在肿瘤治疗方面展现出潜力，可作为一种潜在的抗癌治疗药物。未来研究可进一步探索如何优化 IL-24 的治疗策略，如通过基因治疗手段精准调控 IL-24 的表达，或开发与 IL-24 联合使用的治疗方案，提高肿瘤治疗效果 。目前已有的研究为 IL-24 在肿瘤治疗中的应用提供了理论基础，但仍需更多临床试验来验证其疗效和安全性。
IL-24与炎症性疾病
在炎症性肠病中的作用在炎症性肠病患者的炎症黏膜中，IL-24 被 IL-1β 诱导产生于人类结肠亚上皮成纤维细胞。IL-24 通过 p38 MAPK 激活使 IL-24 mRNA 稳定，进而增加表达 。它激活 SOCS3 蛋白，在不影响促炎细胞因子（如 IL-8、IL-6 或 TNFα ）的增殖或表达的情况下，增加膜结合粘蛋白的表达，对肠道黏膜起到保护作用，有助于缓解炎症性肠病的症状。
对 Th17 细胞致病性的调节IL-24 通过激活 SOCS1/3 抑制 Th17 细胞的致病性。IL-17A 通过自分泌诱导 IL-24，形成负反馈调节，限制 Th17 细胞的致病性 。IL-24 诱导的 SOCS1 和 SOCS3 抑制 Th17 谱系细胞因子（如 IL-17、GM-CSF 和可能的 IL-22 ）的表达，从而减轻炎症反应。这一机制为治疗与 Th17 细胞相关的炎症性和自身免疫性疾病（如多发性硬化症、类风湿关节炎、克罗恩病和自身免疫性葡萄膜炎）提供了新的治疗思路，增加 IL-24 的表达可能成为一种有效的治疗策略。
在其他炎症性疾病中的潜在作用在一些炎症性疾病中，IL-24 可能通过调节炎症细胞的功能和细胞因子网络来发挥作用。在神经炎症中，IL-24 可能抑制炎症细胞的活化，减少促炎细胞因子的释放，从而减轻炎症对神经组织的损伤 。在皮肤炎症性疾病中，IL-24 可能调节角质形成细胞和免疫细胞之间的相互作用，影响炎症的发展和消退 。但这些作用还需要更多的研究来进一步证实和明确具体机制。
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来源：医脉通风湿汇一点号
