摘要：西班牙IDIBAPS生物医学研究所的研究团队发现，选择性激活或抑制下丘脑神经元可以在2-4小时内迅速改变小鼠肠道菌群，涉及十二指肠神经和突触通路的重构以及交感神经活性增强。

*仅供医学专业人士阅读参考

以前我们总说，“肠道菌群掌控世界”，发现了各种肠道菌群影响大脑或其他器官的调节通路。现在，也可算发现了一次其他器官影响肠道菌群的通路。

西班牙IDIBAPS生物医学研究所的研究团队发现，选择性激活或抑制下丘脑神经元可以在2-4小时内迅速改变小鼠肠道菌群，涉及十二指肠神经和突触通路的重构以及交感神经活性增强。

研究揭示了一个此前未被验证的脑肠轴双向通路，首次直接证明了大脑与肠道之间存在双向交流的可能，且大脑的活动可以迅速改变肠道微生物群的组成。

研究发表在《自然·代谢》杂志上。

过去的许多研究已经证明，肠道细菌衍生的多种代谢产物会进入血液，继而对包括大脑在内的远端器官产生直接影响。

在其他代谢器官（比如胃、脂肪组织、胰腺）与大脑的通讯机制中，器官分泌激素向大脑发出信号，大脑下丘脑弓状核（ARC）中的阿片黑素促皮质激素原（POMC）和刺鼠相关肽（AgRP）神经元感知和整合这些信息，继而调节食欲、能量代谢等生理过程。在此基础上，大脑还调节关键的胃肠道功能（运动性、通透性、pH值、粘液分泌、免疫反应），但是还没有证据表明大脑能够影响肠道菌群的组成。

研究人员通过化学遗传方法激活或抑制小鼠下丘脑AgRP和POMC神经元，在2小时和4小时后收集小鼠十二指肠、空肠、回肠和盲肠的肠腔内容物，并进行肠道微生物群落分析。结果显示，激活POMC神经元对十二指肠的菌群组成产生影响，抑制POMC神经元则对空肠、回肠和盲肠中的菌群组成产生影响。

研究人员利用食物感官刺激（可见可嗅但不可食用）模拟了更接近生理状态下的下丘脑神经元激活，1小时后取样分析显示肠道菌群未发生显著变化；给小鼠脑室注射代谢激素生长素释放肽和瘦素，2小时和4小时取样分析显示，生长素释放肽仅引起轻微的菌群组成变化，与AgRP神经元激活类似；瘦素则显著改变了各个肠段的菌群组成。研究人员猜想，可能是食物刺激时间较短，肠道菌群组成仅在强中枢刺激下才会发生变化。

高脂饮食诱导小鼠瘦素抵抗后，注射瘦素就不再能影响小鼠的肠道菌群，说明大脑中的功能性瘦素信号转导是驱动肠道菌群组成变化的必要条件。瘦素可以显著抑制肠道蠕动，这可能是其调节菌群组成的一个机制。

接下来，研究人员分析了瘦素影响下十二指肠微生物群落的代谢和功能特征。结果显示，氨基酸、维生素等生物合成通路富集，氨基酸相关代谢物显著增加，同时，肠道菌群产生神经活性化合物相关的基因部分表达降低。说明瘦素可能通过中枢神经系统改变了肠道菌群，减少了向大脑的信号传递。

为了了解瘦素递送后肠道微生物组成发生快速变化的具体机制，研究人员对十二指肠进行了RNA测序分析，并且为了避免肠道菌群变化带来的影响，以抗生素处理的小鼠作为对照。瘦素给药后2小时，神经信号传导和突触发生、细胞信号传导、发育和分化过程、激素调节等相关通路活跃，说明瘦素通过中枢神经系统调节十二指肠中与神经元通讯相关通路，并且这一效应是不依赖肠道菌群的。

研究人员还发现，瘦素注射后，小鼠十二指肠中的肾上腺素水平升高，提示交感神经活性增强，而在瘦素抵抗小鼠中没有发现肾上腺素水平升高，说明瘦素信号阻断破坏了脑肠轴交感神经通路。

总的来说，研究结果揭示了一种新的脑-肠轴通路，可以在短时间内快速调整肠道微生物组成，可能参与饮食适应和全身能量平衡调控。研究为大脑与外周通讯方式提供了新的研究维度，代表了微生物代谢研究的新观点和新范式。

参考文献：

Toledo M, Martínez-Martínez S, Van Hul M, et al. Rapid modulation of gut microbiota composition by hypothalamic circuits in mice. Nat Metab. Published online April 22, 2025. doi:10.1038/s42255-025-01280-3

本文作者丨王雪宁

来源：奇点网