摘要：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老年人常见的血液肿瘤之一，数据显示，发病中位年龄为 65 岁，81.1% 的中国 CLL 患者位于 51～80 岁年龄间
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前言
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老年人常见的血液肿瘤之一，数据显示，发病中位年龄为 65 岁，81.1% 的中国 CLL 患者位于 51～80 岁年龄间[1-2]。随着我国人口老龄化，CLL 逐渐成为我国常见的白血病类型之一。回顾 CLL 的治疗历程，从传统化疗到免疫化疗，再到如今靶向治疗的发展，CLL 的治疗选择不断丰富[3-4]。尽管如此，CLL 真实世界仍存在诸多未尽之需，有待循证医学的持续突破提供创新解决方案。本文将立足 CLL 患者治疗之需，剖析最新进展与真实世界研究，以期为临床实践提供借鉴。CLL 患者真实世界的治疗现状和挑战
CLL 是一种成熟 B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其特征是血液、骨髓、淋巴结和脾脏中 CD5阳性 B 细胞克隆性增殖和聚集[3]。过去十年间，随着CLL 的疾病生物学机制和新型靶向治疗取得显著进展，CLL 治疗格局不断重塑。既往 CLL 治疗曾长期依赖传统免疫化疗，苯丁酸氮芥既往是 CLL 患者的一线标准治疗药物，但单药并不能改善患者的总生存期（OS），以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案的问世显著改善了 CLL 患者的 OS[3]。近年来，随着布鲁顿酪氨酸酶抑制剂（BTKi）为代表的小分子靶向药物的出现，免疫化疗的地位明显下降[3]多项研究显示，BTKi 相比免疫化疗能够显著改善初治（TN）和复发/难治 (R/R) CLL 患者的长期生存，尤其能显著改善伴高危因素患者的生存[2]。伊布替尼是首个获批用于CLL 的 共价（c）BTKi[5]，拥有较长的BTKi 随访数据，但其脱靶引发的不良事件（AE）引发临床关注[5]。新一代BTKi 具有高选择性，脱靶效应较少[5]。ALPINE 研究结果显示，在 R/R CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） 患者中，泽布替尼对比伊布替尼治疗AE 发生率分别为房颤/房扑（7.1% vs 17.0%）、心脏 AE(25.9% vs 35.5%)、高血压（27.2% vs 25.3%），因 AE 导致的停药泽布替尼对比伊布替尼为 21.4% vs. 28.3%。与伊布替尼相比，泽布替尼的安全性和耐受性更好[6]ELEVATE-RR 研究结果显示，高危（del[17p] 或del[11q]) R/R CLL/SLL 患者中，阿可替尼对比伊布替尼治疗AE 发生率分别为房颤/房扑（9.4% vs. 16.0%; P=0.02）、≥3级感染（30.8% vs. 30.0%）和Richter转化（3.8% vs. 4.9%）。因 AE 导致的停药阿可替尼对比伊布替尼为 14.7% vs. 21.3%。与伊布替尼相比，阿可替尼的安全性和耐受性更佳[7]。2025 年 NCCN CLL/SLL 指南第二版更新，基于 cBTKi 的治疗方案（泽布替尼、阿可替尼）纳入 CLL 一线治疗首选推荐。伊布替尼被列入 CLL 一线「其他治疗推荐」[4]。尽管CLL 治疗手段持续丰富，但目前尚无法治愈。BTKi 单药长期治疗模式下 AE 管理是全程管理的重要环节。中国 CLL/SLL 诊疗现状调研显示[2]，对于初治患者，受访医生终止BTK抑制剂治疗的原因中32.8％ 是由于不良反应，复发/难治患者中受访医生终止BTK抑制剂治疗的原因中30.3%是由于不良反应。导致中断治疗的主要不良反应是房颤、重度骨髓抑制、出血以及肺部感染等[2]。有研究显示，BTKi 中断超过 7 天或减量使用会对患者的长期预后产生显著影响[2]，CLL 治疗在真实世界内的管理有待进一步优化。既往ELEVATE RR、ALPINE 研究探索了新一代 BTKi 对比一代 BTKi 在 CLL 中的疗效和安全性[6-7]。随着BTKi 在 CLL 治疗中广泛应用，持续涌现的真实世界研究为不同代际 BTKi 的临床应用提供了借鉴。伊布替尼
一 项中国回顾性研究评估了2014 年至 2023 年一代 BTKi 伊布替尼治疗 CLL 的长期疗效，研究共纳入 179 例患者，包括 TN 患者 87例（48.6%），R/R 患者 92 例（51.4%）。中位随访 43 个月，TN 组患者的中位 PFS 和总 OS 均未达到。停药原因主要为疾病进展（17.3%）、AE（14.9%）和患者意愿（10.3%）。RR 组中，停药原主要因为疾病进展（32.6%）、AE（17.4%）和患者意愿（12.0%）。R/R 难治患者组的中位 PFS 和 OS 分别为 48.0 个月和 75.0 个月，研究结果显示伊布替尼在 CLL 患者中具有长期生存获益[8]阿可替尼
一 项回顾性研究分析2017 年 7 月至 2021 年 2 月 Flatiron health Database 的数据，评估阿可替尼对比伊布替尼的疗效和安全性。共纳入 2509 例 CLL/SLL 患者，89.6% 患者接受伊布替尼治疗，14.1% 患者接受阿可替尼治疗。研究结果显示，未加权分析时，不同队列之间的停药时间（TTD）没有显著差异。加权分析后，除了心血管风险因素和基线用药情况，各队列间的基线特征达到平衡。阿可替尼组对比伊布替尼的中位 TTD 为 NR vs 23.4 个月（HR=0.70），阿可替尼组对比伊布替尼组的 12 个月加权停药率为 22% vs 31%（p=0.005）[9]泽布替尼
一项回顾性研究分析了2018 年 10 月 1 日至 2023年 9 月 15 日期间接受接受至少 3 个月泽布替尼治疗的≥18 岁 CLL/SLL 患者的治疗模式及 AE 特征[10]。研究中共有281 例患者接受泽布替尼治疗，190 例患者从伊布替尼转为泽布替尼治疗（ibru-zanu）。研究结果显示，泽布替尼组对比伊布替尼组的治疗中出现的不良事件（TEAEs：BTKi使用期间报告的 AEs）和治疗限制性不良事件（TLAEs：导致 BTKi 停药的 AEs）发生率分别为（31.3% vs 36.3%）和（7.8% vs 11.1%）[10]过去十年间，BTKi 的引入使得 CLL 的疗效取得了显著进展。新一代 BTKi 在真实世界的 CLL 治疗中展现出良好的疗效和安全性特征。基于SEQUOIA 研究、ChangE 研究[11-12]，新一代BTKi 泽布替尼、阿可替尼在我国先后获批 CLL 一线治疗适应症。SEQUOIA 研究旨在评估泽布替尼对比 BR 在初治 CLL 患者中的有效性和安全性[11]。SEQUOIA 研究结果显示，中位随访 26.2 个月，经 IRC 评估，泽布替尼对比苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案治疗初治 CLL 24 个月的预估 PFS 率分别为 85.5% vs 69.5%（HR 0.42，双侧 P ChangE 研究旨在评估阿可替尼对比苯丁酸氮芥+利妥昔单抗（C+R）在初治 CLL 患者中的安全性和有效性[12]。研究结果显示，阿可替尼对比C+R 组的中位 PFS 分别为未达到 vs 15.5 个月，24 个月 PFS 率分别为 92% vs 25%。中国队列的疗效结果与整个队列的疗效结果一致。阿可替尼的安全性特征与既往一致。新一代cBTKi 丰富了 CLL 一线治疗选择，然而 cBTKi 治疗过程中可能出现基因突变引发的耐药问题。目前，正在研究的新型非共价（nc）BTKi，显示出克服此类耐药性的活性，展现出一定临床应用的潜力[5]参考文献：
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审批编号：CN-158715
过期日期：2025-08-03
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来源：医学界肿瘤频道一点号
