摘要：糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 是由遗传因素和环境因素等共同作用导致的以糖代谢异常（多升高，也可正常甚至降低）为主要特征的内分泌疾病。

糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 是由遗传因素和环境因素等共同作用导致的以糖代谢异常（多升高，也可正常甚至降低）为主要特征的内分泌疾病。

可 导致多器官系统的损害、功能异常甚至衰竭，其发病率呈逐渐递增的趋势，预计到2030年，全球患有DM的人数将达到12.5亿，到2045年将达到15亿。

2 型糖尿病是DM的主要类型，约占所有DM的 90%，糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是DM的一种微血管并发症。

多发生于DM病程超过10年的患者，若能早期诊断DKD并及时予以治疗，可以 减缓甚至逆转病情进展。

目前临床诊断早期DKD主要依靠尿白蛋白浓度及肾小球滤过率，UALB受多种因素的影响，诊断的准确性不高，而GFR的下降发展缓慢。

缺乏早期诊断的敏感性，临床上即使控制血糖、血压在正常范围内也不能完全阻止 DKD的进展，这与其发病机制复杂且尚未完全阐明有关。

因此，发现简便的、 重复性好的筛查早期DKD的指标及通过探寻DKD的分子发生机制并寻找有效的 药物靶向治疗显得尤为重要。

Sestrin2 在哺乳动 物中广泛表达，且是目前研究最为深入的一个，Sestrin2可以被DNA损伤、缺氧、 氧化应激、内质网应激和代谢应激诱导。

Sestrin2通过自身的氧化还原酶活性 或激活抗氧化损伤相关通路，减少氧化应激损伤，保护细胞和组织，维持氧化 还原稳态。

此外，Sestrin2还可以通过AMPK依赖或不依赖的途径抑制mTORC1的哺乳动物靶点，mTOR的抑制可通过诱导磷脂酰肌醇 3－激酶显著降低细胞蛋白和脂质合成以改善胰岛 素敏感性。

此外，Sestrin2在抑制内质网应激和激活自噬方面具有重要作用，而 细胞内Sestrin2水平降低可能导致氧化应激损伤、线粒体功能障碍和胰岛素抵抗。

在最新的研究中，Sestrin2在心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病和呼吸 系统疾病中发挥保护作用。

然而，Sestrin2水平与DKD相关的临床和基础研 究均较少且部分研究存在着研究结果的不一致。

2001年在巨噬细胞中发现了一种特殊类型的细胞死亡形式，并表明这种形式的细胞死亡与凋亡不同，其发生依赖于Caspase-1。

Caspase-1在焦 亡过程中起桥梁蛋白的作用，已被证实可引起焦亡和介导炎症反应，在焦亡过 程中，炎症小体检测到危险信号和细胞事件。

激活Caspase-1，活化的Caspase-l 响应上游信号分子，将炎性小体的焦亡信号传递给下游的焦亡执行蛋白 GSDMD，释放炎性细胞因子IL-18和IL-1β。

最终引起焦亡，IL-18是一种有效的 免疫调节细胞因子，可在肾细胞中引发级联炎症反应，导致肾血管通透性增加， 进一步增加尿蛋白排泄率。

既往研究表明，T2DM患者的血清和尿IL-18水平高 于健康人，T2DM伴肾病患者尿标本中IL-18的浓度显著高于单纯T2DM及健 康对照患者。

越来越多的证据表明焦亡可以促进DM和DKD的发生进展，然而，目前对DKD中细胞焦亡的研究主要集中在基础研究领域，需要更多的临床试验 进一步验证。

近年来多项研究表明，Sestrin2通过调节细胞焦亡水平在胆汁淤积性肝损伤、 脓毒症和脂多糖诱导的急性肺损伤中发挥保护作用。

但Sestrin2能否通过调控 细胞焦亡的水平参与DKD的发病机制目前尚未有报道。

明确三者之间的相关性，及评估Caspase-1和IL-18作为 DKD发病的预测价值，为DKD的诊断和治疗提供一定的线索。

尽管与2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）相关的所有并发症都很重要，糖尿病肾病仍然是导致这一人群发病和死亡的主要原因。

DKD的发病机制复杂，目前尚未完全明确，而现有的治疗手段不能完全阻止疾病的发展，全面系统地了解其发病机制是针对性治疗的主要途径。

糖尿病是全世界最常见的代谢性疾病之一，其发病率逐年增加，预计到2040年全球患有DM的人数将达到6.42亿，我国将达1.507 亿。

DKD是DM引起的肾脏结构和功能的异常，最终导致肾衰竭和终末期肾病 ，既往研究显示大约 30%的 1型糖尿病将发展为DKD，这个比例在T2DM患者中达到了40%， 大大增加了患者的死亡率。

目前临床上DKD的治疗主要基于血管紧张素受体阻滞剂 / 血 管 紧 张 素 转 换 酶抑制剂来控制血压。

使用他汀类药物降脂、良好的血糖控制、减轻体重、限盐和戒烟等，但它们只能在一定程度上 延缓DKD的进展，并不能逆转DKD及完全阻止疾病的发展。

因此，迫切需要更 好地了解驱动DKD的分子机制来帮助我们寻找治疗DKD的新靶点，为DKD的治 疗提供新的选择和方向，使更多的DKD患者获益。

DKD有各种各样的起源和潜在的机制，主要包括氧化应激、 细胞焦亡、血流动力学改变、遗传因素、糖代谢异常、炎症反应、自噬异常等。

现将DKD发病机制的研究进展总结如下：人类生活在不断变化的环境中，经常面临一些威胁我们生存和健康的挑战。

为了应对应激情况，机体会在细胞和分子水平上发生非常微妙的变化，Sestrins 是一种应激诱导分子和保守的抗氧化剂。

在缺氧等应激情况下其表达量上调， 在细胞适应应激状态过程中发挥重要的保护作用，Sestrin1、Sestrin2和Sestrin3 是哺乳动物中Sestrins家族的三个组成成员。

Sestrin2自发现以来受到了广泛的关 注与研究，最近大量研究表明Sestrin2参与DM及肥胖等代谢性疾病的发病及病 情进展。

在临床研究方面，通过测定正常人、T2DM、DKD微量蛋白 尿和DKD大量蛋白尿患者血清Sestrin2水平发现随着病情进展血清Sestrin2水平 逐渐降低。

在对136名健康人、90名肥胖儿童及72名T2DM合并肥胖儿童测定 血清Sestrin2 水平，研究发现肥胖儿童血清Sestrin2水平低于健康对照组。

肥胖 合并T2DM患者血清Sestrin2水平进一步降低，可能与血清Sestrin2水平降低导致 氧化应激损伤、线粒体功能障碍、糖耐量受损等有关。

这表明Sestrin2可能在 T2DM和肥胖等代谢性疾病的发病机制中发挥有益的作用。

在基础研究方面，通过体内外研究发现Sestrin2 通过调控TSP-1/TGF-β1/Smad3 通路减轻 DKD中的足细胞损伤。

表明Sestrin2是治疗DKD的有希望的靶点，使用 过表达Sestrin2 的转基因DKD鼠及高糖培养的人系膜细胞。

发现Sestrin2过表达通过调控Hippo通路对DKD发挥保护作用，因此，Sestrin2调节细胞稳态，是几种 信号通路的上游信号分子。

调控Sestrin2及其下游分子可能是DKD的潜在治疗靶点，SGLT2i恩格列净能通过显著增加Sestrin2、AMPK和内皮型一氧化氮合酶磷酸化水平来改善肥胖相关的心功能障碍。

Hong等发现人参的主要药理成分原 人参二醇显著调控氨基酸和脂质等的代谢，导致应激敏感激酶GCN2和PERK的激活进而诱导Sestrin2表达。

而Sestrin2的过表达会激活AMPK和自噬，其与DKD相关的上下游信号通路调节机制，以及通过调节Sestrin2水平改善DKD的药物研发，或为未来Sestrin2研究的方向。

尽管在细胞和分子水平上，细胞死亡的潜在机制的研究已经取得了极大的进展，但是基于调控程序性细胞死亡的信号通路来治疗疾病的研究还集中在前临床阶段。

焦亡为新近发现的与Caspase - 1相关的程序性细胞死亡，近年来备受科研工作者和临床医生的高度关注。

作为一种炎症介导的程序性细胞死亡 方式，它与许多慢性炎症性疾病的发病机制有关，炎症反应是DKD的一个重要 发病机制，因此焦亡和DKD关系的研究已经引起了极大的兴趣。

最近，研究报 道焦亡可以促进DM和几个DM的并发症包括DM的微血管并发症DKD的进展，在DKD的鼠模型中肾细胞的氧化还原平衡被破坏。

肾细胞的焦亡会致使肾细胞损伤，进而肾功能受损，焦亡可发生于肾脏固有细胞，如肾脏足细胞、肾小管细胞和内皮细胞等。

在焦亡过程中释放的促炎细胞因子，例如IL-1β、 IL-18 可以引起肾血管的通透性增加，进一步增加尿蛋白排泄。

既往研究已经表 明在DKD病人的肾活检组织中发现Caspase-1和gasdermin D表达增加。

高糖培养的人肾小管上皮细胞与未受刺激的细 胞相比，焦亡水平标志物NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18的水平升高。

目前，国内外关于临床降糖药物通过抑制肾焦亡来逆转DKD过程的研究尚 未完全建立，这说明DKD的发病机制和药物机制的探索尚不完整。

研究表明，新型降糖药物达格列净和恩格列净等作为常用的SGLT2的抑制剂，对焦亡途径的重要分子的激活有抑制作用。

这可能是其发挥DKD肾脏保护作用 的机制之一，肾脏低级别的炎症反应和高血糖状态形成一个恶性循环进一步 促进DKD向ESRD进展。

因此，靶向调控不同焦亡通路的药物具有治疗DM及其 并发症DKD的潜力，目前，DKD发展和DKD相关的肾细胞的焦亡和炎症的重要机制还没有被完全阐明。

进一步研究DKD焦亡相关的重要信号通路和潜在的治 疗靶点将是未来研究的一个热点方向。

来源：Mr刘聊健康