摘要：PROTAC分子由靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体共价连接而成，与靶蛋白结合后，首先募集E3连接酶进行泛素化形成稳定的三元配合物，然后进行蛋白酶体介导的降解。只要PROTAC介导三元复合物形成并给靶蛋白打上泛素化的标签，催化剂量即可发挥降解作用。而且对于没有活性

转自：博腾股份Porton

导语

PROTAC分子由靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体共价连接而成，与靶蛋白结合后，首先募集E3连接酶进行泛素化形成稳定的三元配合物，然后进行蛋白酶体介导的降解。只要PROTAC介导三元复合物形成并给靶蛋白打上泛素化的标签，催化剂量即可发挥降解作用。而且对于没有活性位点的蛋白，只要PROTAC能够产生结合作用就可以诱导相关蛋白被降解，这也大大提高了靶点的范围。

近年来，PROTAC技术在肿瘤药物开发领域深受欢迎，研究者利用此技术开发了大量针对肿瘤靶点的PROTAC分子。PROTAC技术通过“降解而非抑制”的机制革新，为靶向传统不可成药蛋白和解决耐药难题提供了全新路径，PROTAC分子与传统的药物相比具有诸多的优点，具体内容如下：

作用范围广、活性高、可靶向“不可成药”的靶点。

提高选择性、活性和安全性，催化量起效。

克服药物的耐药性，降解不可成药靶点等。

但是作为一类全新的API分子，由于其具有较大的分子量和众多官能团，不符合Lipinski的类药五法则 (Ro5)，导致药物渗透性、溶解度和口服生物利用度较差。

项目背景

作为一家服务于全球创新药物的CDMO公司，博腾在研发和制造服务方面经验丰富，特别是在PROTAC药物开发领域，致力于PROTAC口服制剂的开发和生产，能为客户提供全面、可靠、快速、合规且一站式的服务。从研发到生产交付，满足客户的供应链需求，助力客户项目的商业成功。

某创新药企业委托博腾开展一款新型PROTAC药物的制剂开发服务项目，旨在推该药物从临床前研究（IND/Phase I）到临床二期（Phase II）的关键阶段。为抢占市场先机，客户期望在5 个月内完成制剂IND申报，最终需实现4万片/批的规模化生产，以满足临床研究及后续商业化需求。

项目面临多重技术挑战：

目标PROTAC分子结构复杂、分子量较大，且存在溶解度和渗透性双低的问题，严重制约药物的生物利用度和有效性。

开发周期时间短，进一步加大了技术攻关与申报准备的难度。

为高效突破技术瓶颈，博腾团队制定多途径并行开发策略，同步探索纳米颗粒递送、脂质制剂、固体分散体等多种技术路线，根据筛选结果优选合适方向，确保项目在时间窗口内实现关键节点突破，为客户后续临床研究与商业化奠定坚实基础。

临床阶段：IND/Phase I到Phase II

生产规模：4万片/批

多途径探索，解决口服吸收挑战

多维度技术路径并行开发

在项目启动初期，博腾团队依托其丰富的药物制剂开发经验，针对PROTAC分子分子量大、溶解度低、渗透性差等特征，迅速确定了纳米制剂、脂质制剂、固体分散体三大制剂开发路径。团队通过进行一系统的分子参数表征，包括溶解度、亲脂性、代谢稳定性、渗透性等，结合计算机模拟与预实验数据，精准设计各技术路线的实验方案，确保开发策略兼具科学性与高效性。

纳米制剂：通过纳米研磨、高压均质和微流控等技术将药物颗粒粒径减小至纳米级别后，比表面积呈指数级增加，可以改善难溶性药物性能，提升药物溶出速率与溶解度；并且可以产生快速渗透与黏附效应，增强生物利用度与吸收效率。

脂质制剂：利用脂质辅料（如磷脂、脂肪酸）的两亲性，构建纳米乳、脂质体等递送系统，可以兼容不同溶解性药物，并且由于脂质辅料体内吸收好，可使药物跨膜渗透增强。

固体分散体：通过热熔挤出、喷雾干燥和共沉淀法等可使药物维持无定形状态以及产生载体增溶作用，提高药物溶解度与溶出速率，并形成超饱和体系，可显著改善生物利用度。

创新开发模式加速项目进程

为满足客户5个月内完成IND申报的严苛要求，博腾团队采用“高通量筛选+体外动态溶解度研究+平行筛选与优化”的组合策略，显著压缩开发周期。

1.高通量筛选

高通量筛选技术以微量、快速、灵敏、准确为核心优势，对于一个基础信息很少、全新的化合物来说，通过大量测试的方式，依据高通量筛选得出大量的实验结果，找到规律或者配方组合。再选取几个最有希望的方向进行进一步开发，这样既快速又全面。该项目中，在依据大量的筛选结果的前提下，仅使用5g原料药即完成了ASD的筛选、载药量优化和初步稳定性研究，大幅降低原料消耗与时间成本。

2.体外研究：动态溶解度

通过固体分散体在人工肠液&人工胃液的动态溶解度测试，分析各个固体分散体配方在提升溶解度和维持过饱和溶解度的能力，根据体外动态溶解度结果，选择溶解度高且维持时间长的固体分散体配方进行比格犬动物体内药代动力学（pk）实验，最终实现生物利用度从API混悬液的0.04%提升至ASD的32%，验证了固体分散体技术的显著优势。

3.平行筛选和优化

考虑到项目需要快速申报并推进至临床阶段，需为化合物筛选出最佳制剂处方，博腾团队随即对该项目进行平行筛选和优化工作：通过筛选增溶剂、优化化合物粒径、促渗剂筛选、脂质配方筛选、载药量优化，辅以动物体内研究（比格犬和食蟹猴PK），同步将筛选的配方进行稳定性研究，确保候选配方满足有效性的同时，也能符合IND申报的质量要求。基于体外制剂研究+体内研究同步进行的模式，成功将在此PROTAC化合物生物利用度提升约800倍，并在5个月的时间成功完成小试研发和I期临床样品生产。

高效资源整合，实现GMP快速交付

为保证集中资源攻克技术难题，项目团队充分协调、整合两地研发和生产资源，依托博腾卓越的技术转移和项目管理能力，从实验室制剂开发到GMP规模生产的全流程无缝衔接，团队最终实现了项目第一阶段在5个月内完成从研发到GMP生产的交付，顺利交付4万片/批的临床批生产。

总结

面对PROTAC药物分子量大、低溶解性、低渗透性的固有难题，博腾团队凭借“多技术路径并行开发”策略，通过选择纳米制剂、脂质制剂和固体分散体等途径，解决了PROTAC药物口服吸收溶解度低、生物利用度低的挑战，使其制备成口服制剂成为可能。

博腾作为该PROTAC药物的CMC服务供应商，针对PROTAC药物制剂开发提供了全面且定制化的端到端解决方案。通过快速高效的原料药性质研究、小试制剂研究、动物PK试验、质量控制研究及供应链支持，博腾团队灵活调整CMC策略，不仅成功在5个月内实现了从研发到GMP生产的交付，助力客户顺利完成IND注册，更以生物利用度提升800倍的突破性成果，验证了博腾在复杂制剂开发领域的技术实力。

目前，博腾继续为客户提供专业技术与资源支持，深度参与及推进该药物的临床二期开发，彰显了其在PROTAC药物领域的领先服务能力与长期合作价值。

博腾PROTAC药物CDMO服务平台

凭借20年传统小分子药物服务经验，具备为PROTAC药物提供合成砌块开发、原料药工艺开发及生产、制剂开发及生产、全面质量研究和CMC注册支持等全方位服务能力。依托全球领先的技术平台，致力于以国际标准为全球制药企业提供药品开发及上市各阶段中间体，原料药到制剂的一站式CDMO服务。

博腾制剂CDMO服务平台

依托丰富制剂研发和生产项目交付经验，建立了领先的制剂赋能技术应用平台，在中国上海、重庆、美国新泽西设有多个研发中心和GMP生产基地，设施涵盖口服、注射、外用制剂等剂型，能为全球药企与新药研发机构提供从临床前开发至商业化上市，从小分子到新分子的一体化CDMO解决方案。主要服务内容包括：制剂处方前研究、处方工艺开发和优化，IND，P1-P3临床样品生产，NDA/PPQ，商业化生产，CMC注册支持等，致力于让好药更早惠及大众。

博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。

来源：新浪财经