摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球成人患病率超30%，作为多系统疾病，MASLD不仅会增加肝脏不良结局风险，还与慢性肾脏病（CKD）、心血管疾病及某些肝外肿瘤密切相关。肝纤维化程度作为MASLD重要的预后预测因子，其进展与慢性肾脏病之间的关联尚不明确

前言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球成人患病率超30%，作为多系统疾病，MASLD不仅会增加肝脏不良结局风险，还与慢性肾脏病（CKD）、心血管疾病及某些肝外肿瘤密切相关。肝纤维化程度作为MASLD重要的预后预测因子，其进展与慢性肾脏病之间的关联尚不明确。

近期，温州医科大学附属第一医院郑明华教授、首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授及江南大学附属中心医院孙旦芹博士发表《Liver fibROSis progression analyzed with AI predicts renal decline》，该研究通过AI数字病理技术（qFibrosis）进行肝纤维化分区评估，并进一步探究了MASLD与慢性肾脏病的关联。

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发病率高，部分患者会进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），表现为肝损伤、炎症和不同程度纤维化。作为MASLD的主要预后指标，肝纤维化程度与长期肝脏结局及死亡率显著相关，其早期评估至关重要。虽然目前肝活检仍是纤维化评估金标准，但传统半定量分期存在取样误差和观察者变异等局限。新兴技术如SHG/TPEF显微镜结合AI的qFibrosis技术可提供精准、可重复的连续性纤维化定量评估。与此同时，慢性肾脏病（CKD）影响全球10%成人，每年造成约120万死亡和2800万伤残调整生命年损失。尽管多项研究证实MASLD与CKD风险相关且随纤维化加重而升高，但通过肝活检直接验证MASLD患者肾功能下降与肝纤维化进展相关的证据仍然有限。

基于此，本研究旨在通过前瞻性探索：

（1）明确MASLD患者基线及随访期间肝纤维化动态变化与eGFR下降的关联；

（2）验证qFibrosis技术较传统组织学评估在识别肝纤维化细微变化及其与eGFR相关性方面的优势；

（3）探究区域性肝纤维化参数对MASLD患者因肝纤维化进展导致肾功能下降的早期识别与预测价值。

研究方法

研究设计与排除标准

该回顾性、前瞻性研究纳入2013年10月至2022年3月期间在温州医大附一院、北京友谊医院接受配对肝活检的MASLD成人患者（>18岁），收集受试者人口统计学特征及实验室指标（表1），根据eGFR年下降率差异≥2%分层：下降组（n=32）与上升组（n=22），在随访结束时对两组患者eGFR水平进行年龄和性别校正。

排除标准：（1）有饮酒史（女>10g/天，男>20g/天）；（2）其他慢性肝病（如自身免疫性肝病、病毒性肝炎）；（3）药物性脂肪肝/使用保肝或肝毒性药物；（4）妊娠、恶性肿瘤；（5）肾脏疾病/尿路感染；（6）临床干预试验参与者；（7）关键数据缺失。

表1 MASLD配对肝活检患者基线特征

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数据以均值±标准差（x±s）、中位数（P25，P75）或构成比（%）表示。正态分布连续变量比较采用配对样本t检验，非正态分布变量采用Wilcoxon符号秩检验，分类变量采用卡方检验（χ²检验）。

指标缩写说明：ALT：丙氨酸氨基转移酶，AST：天门冬氨酸氨基转移酶，BMI：体质量指数DBil：直接胆红素，eGFR：估算肾小球滤过率，FIB-4：肝纤维化4因子指数，Hb：血红蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，HOMA-IR：胰岛素抵抗指数，IBil：间接胆红素，LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇，NFS：非酒精性脂肪性肝病纤维化评分，RBC：红细胞计数，TBil：总胆红素，UA：尿酸，WBC：白细胞计数

肝脏活检

所有受试者均接受超声引导下经皮肝穿刺活检，采用MASLD活动度评分系统（脂肪变性≥5%且无其他竞争性病因）评估肝脂肪变性、气球样变、小叶炎症和纤维化。组织学特征依据NASH-CRN标准分级，纤维化分期采用Brunt标准量化，同时应用NFS（-1.455~0.676）和FIB-4（1.3~2.67）评估进展期纤维化风险。

qFibrosis检测

SHG/TPEF显微镜结合AI技术分析未染色肝活检切片，采用780nm激光激发、390nm（SHG）和550nm（TPEF）采集信号，覆盖全组织区域。qFibrosis可量化184个纤维化参数，评估全肝及门管区（PT）、门周区（PP）、中间区（2区）、中央静脉周围区（PC）和中央静脉区（CV）的胶原沉积（长度、宽度、面积），其中门周区和中央静脉周围区分别定义为距门管区和中央静脉区100μm区域。所有样本生成qFibrosis连续值（qFC）和分期（qFS），用于分析肝纤维化与eGFR变化的关联。

疾病定义

肝纤维化进展与逆转

（1）NASH-CRN纤维化分期变化≥1分：纤维化进展组(LF+，n=13)与逆转组(LF-，n=28)；

（2）qFibrosis分期变化≥1分：纤维化进展组(qLF+，n=13)与逆转组(qLF-n=26)；

（3）qFibrosis连续值或纤维化参数相对变化≥20%：纤维化进展组(QLF+，n=18)与逆转组(QLF-，n=23)。

无纤维化

基线纤维化参数

（1）组织内分布胶原百分比；

（2）组织内长胶原纤维数量；

（3）门周区薄聚集胶原纤维数量；

（4）中央静脉区长分布胶原纤维数量；

（5）网格状纤维化中薄聚集胶原纤维数量。

研究结果

MASLD患者临床特征较基线时的变化

研究共纳入68例经活检确诊MASLD的患者（收集136张肝组织切片），其中男性占65%，中位年龄41岁（31-50.8岁），肥胖、糖尿病和高血压患病率分别为19%、24%和28%。基线期26%患者NFS≥0.676，12%患者FIB-4≥2.67。随访期与基线期相比，患者肝组织学显著改善：

脂肪变性[2.00(1.00,2.75) vs 1.00(1.00,2.00)]、炎症[2.00(1.00,2.00) vs 1.00(1.00,1.00)]和纤维化[1.00(1.00,2.00) vs 1.00(1.00,1.00)]评分均降低（P

随访期血清学指标显示DBil、白蛋白、ALT、AST及γ-GT显著降低，而TBil、IBil、AST/ALT比值、BUN和HDL-C显著升高（均P

QLF-组随访期末（EOF）的组织学纤维化评分、qFS和qFC较基线期（BL）显著降低，而QLF+组则呈上升趋势。

两组EOF期血清转氨酶水平均较BL期显著降低（P

QLF+组EOF期TBil、NFS升高且空腹血糖降低，QLF-组HDL-C升高且DBil降低（均P

QLF+组EOF期eGFR轻微下降，QLF-组则呈上升趋势。

多因素二元logistic回归分析显示，调整常见肾脏危险因素后，QLF下降仍与eGFR变化独立相关，提示其可能是eGFR升高的保护因素。

qFibrosis精准识别肝纤维化进展与eGFR下降的关联

为深入探究肝脏纤维化进展与肾功能下降的关联，本研究采用NASH-CRN分期、qFibrosis分期和qFibrosis连续值三种方法对MASLD患者进行分组分析。结果显示，虽然NASH-CRN分期和qFibrosis分期评估的纤维化进展组均表现出比逆转组更明显的eGFR下降趋势，但差异未达统计学意义；而qFibrosis连续值分析则能显著识别eGFR变化（P=0.043）（图1A），表明该方法在检测肝纤维化进展与早期肾功能下降相关性方面具有更高敏感性。

进一步按eGFR变化分组分析发现（图1B）：基于NASH-CRN分期，eGFR上升组的纤维化逆转率略高于下降组（50% vs 38%），但进展率无显著差异（23% vs 22%）；采用qFibrosis分期时，两组的纤维化逆转率相近（41% vs 34%），但eGFR上升组的纤维化进展率较低（14% vs 22%）；而通过qFibrosis连续值分析则明确显示，eGFR上升组的纤维化逆转率显著高于下降组（50% vs 19%，P=0.02），进一步证实了qFibrosis连续值在评估肝纤维化动态变化方面的优势。

图1 3种方法评估的各亚组基线估算肾小球滤过率（eGFR）及eGFR变化的统计学差异，以及eGFR升高组与下降组纤维化改变比例对比

局部肝纤维化参数与eGFR下降的相关性

通过AI数字病理分析五个肝区纤维化的时序变化：

Spearman非参数分析显示（图2A），首次和二次活检中PT/CV区及其周围区域的肝纤维化特征均与eGFR值呈负相关（纤维化参数升高伴随eGFR下降）。

CV区和PC区纤维化进展比例更高的患者更易出现eGFR下降，而纤维化参数改善则与eGFR升高相关（图2B、2C）。

对比eGFR上升组与下降组发现，184个肝纤维化参数中有27个存在统计学差异，其中PT区1个、PC区15个、CV区11个，提示eGFR变化与CV/PC区纤维化的相关性显著强于PP区、2区和PT区，证实区域性纤维化评估具有重要价值。

典型图像显示（图2D），与eGFR下降组相比，eGFR升高组CV区纤维化逆转更为显著。

图2 基于数字病理的肝纤维化评估及不同肝区纤维化定量参数分析揭示了纤维化动态变化特征

（A）柱状图显示区域性纤维化参数评估的肝纤维化特征与估算肾小球滤过率（eGFR）的相关性（Spearman秩相关分析）。（B）和（C）分别计算eGFR升高组与下降组患者纤维化进展与逆转的比例（卡方检验）。（D）典型图像显示，与eGFR下降组相比，升高组患者中央静脉区（CV区，箭头所示）呈现更显著的纤维化逆转征象。

qFibrosis组合指数模型预测eGFR下降

分析184个qFibrosis参数显示，20个肝纤维化参数与eGFR变化显著相关，其中CV区分布胶原百分比（%CVDis，AUROC=0.74，P=0.003）、CV区薄分布胶原纤维数量（#ThinStrCVDis，AUROC=0.79，P=0.000）和CV区分布胶原纤维长度（StrLengthCVDis，AUROC=0.74，P=0.003）最具预测价值。基线时14个qFibrosis参数（PT区2个、PC区8个、CV区4个）可预测eGFR变化，这些参数在eGFR升高组的基线值更高，但随访期末呈现相反趋势。通过序贯特征选择法筛选出5个基线qFibrosis参数构建组合指数，采用留一交叉验证法（图3A-B）和ROC分析（图3C）评估其预测效能，训练集与验证集的AUROC分别为0.87和0.82。当qFibrosis组合指数截断值为0.52时，可基于基线肝纤维化参数准确预测eGFR变化。

图3 预测随访期间eGFR变化的qFibrosis组合指数

当组合指数截断值为0.52时，无论是训练集（A）还是验证集（B），eGFR升高组患者的指数值均显著低于下降组（双尾Wilcoxon秩和检验，p

研究结论

本研究通过数字病理与人工智能技术，为分析经活检确诊MASLD患者肝纤维化进展率与eGFR下降的关系提供了新视角。数字病理驱动的区域性肝纤维化评估可揭示与早期eGFR下降相关的特定肝小叶变化，这些发现有待更多临床研究验证。

专家点评

本研究通过中位23个月的随访，首次在中国MASLD成人患者中采用配对肝活检和血清样本证实：肝纤维化进展率与eGFR下降显著相关，且qFibrosis定量技术较传统组织学分期能更精准分析这一关联。值得注意的是，分区分析显示局部肝纤维化参数对eGFR变化的预测具有更高的敏感性。作为MASLD患者长期肝脏结局和全因死亡率的重要预测指标，肝纤维化程度的准确评估至关重要。本研究验证了qFibrosis技术基于SHG/TPEF显微镜联合AI的优势，可深入分析未染色肝组织中胶原的分布、形态和定位特征。这些发现与既往动物模型和MASLD患者研究结果一致，并进一步证实了qFibrosis在检测传统分期方法无法捕捉的细微纤维化变化方面的独特价值。

MASLD与CKD作为全球公共卫生挑战，存在密切的病理生理联系。研究表明eGFR下降与MASLD肝纤维化严重程度呈平行关系，其机制包括：

（1）脂代谢紊乱通过脂肪酸代谢失衡促进肝肾脂质沉积；

（2）氧化应激通过ROS上调TGF-β1等促纤维化分子驱动肝肾纤维化，ER应激可同时诱发肝细胞促炎信号和肾小管细胞凋亡；

（3）胰岛素抵抗通过激活肝星状细胞增加胶原生成，并影响肾小球足细胞功能；

（4）慢性低度炎症、DEGs及信号通路异常；

（5）PDGF-D和瘦素等分子参与纤维化进程。

慢性肾脏病影响全球超10%成人，其防治面临严峻挑战。当前MASLD研究主要关注肝纤维化进展，而伴随的肾功能损害同样值得重视。我们前期数据显示，MASLD患者eGFR年下降率较非MASLD患者高1%（平均差异-1%）。临床研究证实，每年eGFR下降速度减缓0.5-1.0 mL/min/1.73m²可使终末期肾病风险降低21%（校正HR=0.79，95%CI：0.77-0.81）。全国性研究更发现eGFR波动≥5-10%即影响全因死亡率等硬终点。本研究采用≥2%的eGFR相对变化作为分层阈值，这一微小变化可能预示MASLD患者肾功能早期损害，具有重要临床预警价值。

专家简介

郑明华 教授

温州医科大学附属第一医院感染科主任医师，教授，医学博士，博士生导师

CHESS-MAFLD协作组组长

中国研究型医院学会肝病学分会委员

中国研究型医院学会肝病学分会脂肪肝学组委员

中国医师协会循证医学专业委员会委员

中国中西医结合学会循证医学专业委员会委员

浙江省医学会肝病学分会委员

浙江省数理医学会肝病学分会副主任委员

Global NASH Council member

GOASIA member

尤红 教授

现任中华医学会肝病学分会副主任委员

亚太肝病学会副秘书长兼执行委员

孙旦芹 博士

江南大学附属中心医院

江苏省中西医结合学会肾病专业委员

江苏省预防医学会肾脏病预防与控制专业青年委员

无锡市医学会肾脏学会委员兼秘书

江苏省医学会肾脏病学分会慢性肾脏病管理学组成员

参考文献

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来源：医脉通肾内频道一点号1