摘要：Cell杂志发表了题为：Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease的文章，研究团队揭示一个近期被确认为阿尔茨海默病（AD）生物标志物的基

近日，加州大学圣地亚哥钟声团队在

传统遗传理论难以解释的疾病谜团

在65岁以上人群中，约九分之一患有阿尔茨海默病。尽管某些基因突变可导致遗传性AD，但这类病例仅占极少数。绝大多数患者属于“自发性AD”（sporadic AD），其病因长期不明。"目前AD治疗方案非常有限，且疗效不尽如人意。

从生物标记到致病元凶

团队此前发现，PHGDH基因的表达水平与AD患者脑部病变程度直接相关：该基因产生的蛋白质和RNA越多，疾病进展越严重。这一现象在多个独立队列中得到验证。最新研究中，团队通过小鼠和人类脑器官模型证实，PHGDH表达量变化会直接调控AD进程——降低其表达可延缓疾病，提高表达则加速恶化。

AI揭开"兼职功能"：PHGDH的全新致病机制

PHGDH原本以合成丝氨酸的酶功能著称，但实验显示其致病作用与酶活性无关。借助AI三维结构预测，团队意外发现PHGDH蛋白中存在一个DNA结合结构域（与已知转录因子结构相似），能直接激活促炎基因IKKα和HMGB1，破坏细胞表观遗传平衡，最终导致β淀粉样蛋白（Aβ）堆积。

“这一发现依赖AI对蛋白质三维结构的精准建模，”第一作者陈峻琛博士谈到，“PHGDH通过全新通路诱发自发性AD，与它的传统代谢功能无关。”

小分子药物展现治疗潜力

基于机制研究，团队筛选出能穿透血脑屏障的小分子NCT-503。AI模拟显示，该分子可结合PHGDH的DNA结合域，阻断其转录调控功能。在AD小鼠模型中，NCT-503治疗显著减少Aβ沉积，并改善记忆力和焦虑症状。“现有疗法多针对晚期淀粉样斑块，而我们的靶点位于上游通路，有望从源头阻断疾病，”钟声解释。

临床转化前景

尽管当前动物模型存在局限，钟声团队认为NCT-503已具备临床前开发价值。相较于需要静脉输注的现有疗法，此类小分子药物可口服给药，更具应用优势。下一步将优化化合物并启动FDA临床前研究。

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来源：邓秀欢