摘要：作为治疗多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）的关键药物，粘菌素（以无活性前药粘菌素甲磺酸盐 CMS 形式给药）通过破坏细菌外膜发挥作用，但其治疗窗狭窄，肾毒性和神经毒性为主要剂量限制因素。

优化接受持续肾脏替代治疗患者的粘菌素剂量：重症医师考虑的关键因素

重症医学

全文总结

一、背景与挑战

粘菌素的临床地位

作为治疗多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）的关键药物，粘菌素（以无活性前药粘菌素甲磺酸盐 CMS 形式给药）通过破坏细菌外膜发挥作用，但其治疗窗狭窄，肾毒性和神经毒性为主要剂量限制因素。

药效学目标为 24 小时稳态血药浓度 - 时间曲线下面积（AUC₀₋₂₄）约 50 mg・h/L，对应平均稳态浓度～2 mg/L，需避免浓度超过安全阈值（3-4 mg/L）。

CKRT 患者的特殊挑战

粘菌素药代动力学特点：低分布容积（0.3-0.4 L/kg）、高游离分数（59%-74%），易被体外循环清除，导致剂量不足风险；同时，肾功能不全时 CMS 转化为活性粘菌素效率降低，可能影响疗效。

耐药性威胁：质粒介导的 mcr-1 基因传播导致粘菌素耐药，需确保剂量超过最低抑菌浓度（MIC）以优化疗效并遏制耐药。

二、关键研究发现（以 De Pascale 研究为例）

疗效与毒性平衡

方案：负荷剂量 9 MIU，维持剂量 6.75 MIU q12h，联合雾化吸入 CMS（5 MIU q8h）。

结果：对 MIC≤2 μg/mL 菌株疗效达 100%，MIC=4 μg/mL 时疗效 85%，但稳态浓度超过安全阈值，提示高剂量可能增加毒性风险。

影响剂量的关键因素

体外清除差异：游离粘菌素（30%-60%）可被透析清除，膜材料（如聚甲基丙烯酸酯）的吸附作用进一步影响药物去除；个体间差异与 α-1 酸性糖蛋白浓度（影响游离分数）、透析参数（血流 / 透析液流速）相关。

肾功能恢复的影响：肾功能恢复患者稳态粘菌素浓度显著低于未恢复者，提示需动态调整剂量。

雾化吸入的作用：高剂量雾化可能增加全身药物蓄积，需警惕系统性毒性。

三、临床剂量优化策略

1. 仅静脉给药方案

负荷剂量：12 MIU（快速达到目标浓度，尤其经验性治疗阶段）。

维持剂量：6.75-7.5 MIU q12h（根据治疗药物监测调整，避免长期高剂量导致毒性）。

目标浓度：稳态浓度 2-3 μg/mL，需监测血浆及透析液药物浓度，平衡疗效与毒性。

2. 静脉 + 雾化联合给药方案

负荷剂量：9 MIU（降低初始过量风险）。

维持剂量：6.75 MIU q12h（静脉）+ 5 MIU q8h（雾化，振动筛孔雾化器）。

注意事项：密切监测全身浓度，避免雾化导致的系统性药物蓄积。

3. 核心原则

个体化调整：基于 MIC、透析参数、游离分数及肾功能状态制定方案。

治疗药物监测（TDM）：必需监测血浆稳态浓度及透析液清除率，尤其合并雾化时需警惕浓度叠加。

耐药防控：确保 fAUC₀₋₂₄/MIC≥12，避免亚治疗剂量诱导耐药。

四、总结与实践建议

核心目标：在 CKRT 患者中，粘菌素剂量需兼顾疗效（超过 MIC）与安全性（避免浓度过高），依赖 TDM 实现个体化给药。

关键：

经验性治疗阶段可短期使用较高负荷剂量（如 12 MIU），随后根据浓度监测调整维持剂量。

联合雾化时需降低静脉维持剂量，并加强系统性浓度监测。

关注肾功能动态变化，及时调整方案，尤其肾功能恢复患者可能需下调剂量。

未来方向：进一步研究雾化给药对全身浓度的影响，开发基于药代动力学模型的精准给药工具，优化 CKRT 患者的粘菌素管理。

结论：粘菌素在 CKRT 患者中的应用需基于药效学目标、体外清除特性及个体差异制定精准方案，结合 TDM 实现疗效最大化与毒性最小化，是改善 MDR-GNB 感染危重患者预后的关键。

给临床医生的实用建议

1.仅用于静脉注射粘菌素：

- 负荷剂量：12 MIU

- 维持剂量：6.75-7.5 MIU，每 12 小时一次

- 由于存在过度暴露的风险，更高的剂量可能主要用于经验阶段

- 目标稳态浓度：2-3 mcg/mL

- 必须对血浆和透析液中的治疗药物进行监测，以尽量减少毒性和剂量不足。

2.静脉注射和雾化吸入联合使用粘菌素：

- 负荷剂量：9 MIU

- 维持剂量：6.75 MIU，每 12 小时一次（q12）

- 高剂量雾化 CMS：通过振动网状雾化器每 8 小时雾化 5 MIU

- 密切监测全身的可乐定水平对防止药物过度蓄积至关重要。

引言

针对耐多药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）的新型抗菌药物有限，因此有必要重新评估较老的抗生素。多粘菌素（包括秋水仙素（多粘菌素 E）和多粘菌素 B）于 1949 年首次被发现，随后于 2012 年被世界卫生组织（WHO）重新归类为治疗 MDR-GNB 感染的极其重要的药物，从而再次引起临床关注。粘菌素是一种多阳离子抗菌剂，可与革兰氏阴性细菌脂多糖层中带负电荷的脂质 A 亚基的磷酸基相互作用。这种相互作用通过置换阳离子（主要是 Mg2⁺和 Ca 2⁺）破坏细菌外膜，最终导致膜渗漏和细菌死亡 。因此，多粘菌素仍是治疗 MDR-GNB 感染的重要选择。

粘菌素以非活性原药甲磺酸粘菌素（CMS）的形式给药。然而，其临床应用受到治疗窗口狭窄的限制，主要剂量限制因素是肾毒性和神经毒性，这两种毒性都与浓度有关。鉴于其药代动力学和药效学特征--既表现出浓度依赖性活性，又表现出时间依赖性活性--粘菌素的主要药效学目标是血浆浓度-时间曲线下面积（AUC），推荐的 24 小时稳态 AUC 目标值约为 50 mg-h/L，相当于约 2 mg/L 的稳态平均血浆浓度。

2015 年首次报道的粘菌素耐药性的出现归因于质粒介导的粘菌素耐药性移动基因（mcr-1），该基因编码磷乙醇胺转移酶，赋予某些革兰氏阴性细菌耐药性。该基因编码磷乙醇胺转移酶，可使某些革兰氏阴性细菌产生耐药性。最初在中国从农场动物、生肉和人类中分离的大肠埃希菌中检测到该基因，随后的研究证实其已在全球范围内的肠杆菌科细菌中传播，这凸显了协调国际努力以对抗耐药性的紧迫性。鉴于这些挑战，确保粘菌素用量超过最小抑菌浓度（MIC）对于优化治疗效果至关重要 。然而，需要持续肾脏替代疗法（CKRT）的重症患者有可能因体外排出药物而导致粘菌素暴露不足，因为粘菌素的药代动力学特点是分布容积低（0.3-0.4 升/千克），游离分数范围广，介于 59% 和 74% 之间，因此，准确的剂量策略对于平衡疗效和毒性至关重要。

最新见解

De Pascale 等人最近的一项研究为 CKRT 期间的粘菌素剂量提供了宝贵的见解。该研究纳入了三家重症医学科（ICU）连续收治的所有患者，这些患者接受了至少 48 小时的粘菌素治疗。治疗包括在 CKRT 期间应用 9 MIU 的负荷剂量，然后每 12 小时（q12h）服用 6.75 MIU。第七次给药后进行 24 小时内的连续血液采样。共有 20 名耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎患者入选。这项调查的重点是药效学参数 fAUC0-24/MIC（24 小时内的游离 AUC 除以 MIC），目标值≥ 12。研究结果表明，MIC ≤ 2 微克/毫升时，疗效为 100%；MIC = 4 微克/毫升时，疗效为 85%。然而，这些剂量超过了毒性阈值，因为观察到的平均稳态血浆浓度高于推荐的 3-4 mcg/mL。CKRT 期间需要更高的粘菌素剂量，原因可能是粘菌素在肾脏中被广泛的载体介导的肾小管重吸收，这是目前临床上使用的体外设备无法复制的生理机制。此外，在肾衰竭患者中，由于转化效率降低，血浆中的粘菌素甲酸钠浓度（在持续静脉血液透析滤过（CVVHDF）过程中被大量清除）明显高于活性粘菌素浓度。

只有粘菌素 A 和 B 的未结合部分（30% 到 60%）可以透析。在 CKRT 过程中，粘菌素剂量需求的个体间差异可能源于一些因素，如粘菌素真正的非结合部分（受其主要载体 alpha-1 酸糖蛋白浓度的影响）以及透析效率参数，包括血液和透析液流速。此外，由于粘菌素具有疏水性，一些体外膜（如聚甲基丙烯酸酯和丙烯腈）会表现出吸附介导的药物去除作用。针对这种变异性，一些研究人员提出了一种药代动力学模型，建议使用 12 MIU 的负荷剂量，然后每 12 小时使用 6.75-7.5 MIU 的维持剂量，以达到 2-3 mcg/mL 的目标稳态血浆浓度。与药效学指导策略类似，这种方法需要同时测量血浆和透析液中的粘菌素水平，以最大限度地降低毒性和剂量不足的风险。

有趣的是，De Pascale 等人还观察到，与肾功能未恢复的患者相比，肾功能恢复患者的稳态粘菌素浓度明显较低。虽然这一发现仍是观察性的，但它表明肾功能恢复与粘菌素药代动力学之间存在潜在关系。导致 CKRT 患者体内粘菌素浓度升高的另一个潜在因素可能是通过振动网状雾化器同时给予高剂量雾化 CMS（每 8 小时 5 MIU）。研究作者指出，这种辅助治疗可能导致了出乎意料的高稳态粘菌素水平，Boisson 等人之前曾提倡过这种策略。

结论

De Pascale 等人的研究认为，在 CKRT 重症患者中使用大剂量 CMS 会导致稳态浓度超过常见分离细菌的 MIC90，但也超过了安全阈值。这些研究结果表明，在经验性治疗阶段之后，临床实践中应考虑使用较低的 CMS 维持剂量，尤其是在缺乏治疗药物监测或替代抗菌药物的情况下。粘菌素剂量应考虑静脉注射（IV）和雾化给药，需要仔细监测血浆和透析液中的粘菌素水平，以优化疗效，同时减轻毒性。对于重症 CKRT 患者来说，精确和个体化的给药方法对于改善患者预后，同时最大限度地减少与粘菌素相关的不良反应至关重要。

来源：重症医学