摘要：病理性性腺功能减退症是指由于下丘脑 - 垂体 - 睾丸（HPT）轴的不可逆器质性（结构、遗传）疾病，导致血清睾酮显著且持续降低。患有病理性性腺功能减退症的男性需要终生进行睾酮替代治疗。相比之下，男性肥胖及其众多合并症常伴有血清睾酮轻度或中度降低，这种情况最好被

编译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心

病理性性腺功能减退症是指由于下丘脑 - 垂体 - 睾丸（HPT）轴的不可逆器质性（结构、遗传）疾病，导致血清睾酮显著且持续降低。患有病理性性腺功能减退症的男性需要终生进行睾酮替代治疗。相比之下，男性肥胖及其众多合并症常伴有血清睾酮轻度或中度降低，这种情况最好被视为非性腺疾病综合征，其中血清睾酮降低通常在潜在的非性腺疾病改善后是可逆的。

肥胖会导致非特异性症状，同时伴有血清睾酮和血清性激素结合球蛋白（SHBG）降低。肥胖相关的 SHBG 降低是睾酮主要的循环载体蛋白减少，这是导致睾酮检测值降低的主要原因。然而，肥胖并非病理性性腺功能减退症的病因，睾酮和 SHBG 浓度成比例降低，同时血清促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）浓度正常，这证实了性腺功能正常状态，这种情况最好被称为肥胖性假性性腺功能减退症。

本文展示了临床上显著的体重减轻如何显著逆转肥胖相关的血清睾酮降低，并改善类似于但并非由雄激素缺乏引起的非特异性症状。重要的可逆步骤包括减轻体重、优化 2 型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁症和其他肥胖相关合并症的管理，以及合理调整联合用药方案。在没有病理性性腺功能减退症的情况下，睾酮治疗在纠正肥胖男性中导致非特异性症状和相关血清睾酮浓度降低的可逆情况方面，不如饮食和生活方式干预有效。因此，不建议进行睾酮治疗，无正当理由的超说明书睾酮治疗可能会导致不良反应，如不育、红细胞压积升高需放血治疗、血栓形成倾向和睾酮依赖。

肥胖男性低睾酮血症的诊治思路

1.肥胖男性的血清睾酮浓度通常会降低，且与超重程度成正比。

2.对于肥胖男性，仅血清睾酮浓度低并不等同于性腺功能减退症的诊断，即使存在类似于睾酮缺乏的非特异性症状。

3.肥胖男性血清睾酮浓度降低主要是由于肥胖相关因素导致血清性激素结合球蛋白（SHBG）降低。血清 LH 和 FSH 作为高敏组织雄激素传感器，其水平保持正常，这表明肥胖性假性性腺功能减退症是一种性腺功能正常状态。

4.对于血清睾酮浓度低但无病理性性腺功能减退症的肥胖男性，治疗应侧重于识别和纠正肥胖相关的合并症，优化健康相关的生活方式行为，并采取干预措施促进显著且持续的体重减轻，同时避免不合理睾酮治疗带来的不良反应。

超重 / 肥胖男性中，血清睾酮浓度轻度至中度降低，而血清 LH 和 FSH 通常正常的情况很常见。这些男性可能还会抱怨一些非特异性症状，类似于雄激素缺乏或许多其他与年龄相关的合并症所表现出的症状。这种现象被称为肥胖性假性性腺功能减退症，这反映出非特异性症状和血清睾酮浓度降低的组合并不等同于器质性性腺功能减退症，因此睾酮替代疗法并不合理。肥胖相关的假性性腺功能减退症是非性腺疾病综合征的一种常见变体，多种非性腺疾病会导致血清睾酮适度降低，这是一种非特异性且可能可逆的整体健康指标，但患者仍处于性腺功能正常状态，因此无需进行睾酮治疗。

没有证据表明单纯肥胖的男性患有下丘脑、垂体或睾丸的结构性或遗传性疾病所导致的病理性性腺功能减退症。针对老年男性的临床试验数据显示，与即使是适度的生活方式干预相比，睾酮治疗几乎没有明显的健康益处。以诊所的一位患者为例，概述了一个评估和管理超重 / 肥胖男性中日益普遍的假性性腺功能减退症的框架，这种病症表现为血清睾酮浓度轻度至中度降低，同时血清 LH 和 FSH 保持正常。

病例介绍

一名 37 岁的分析师因血清睾酮水平低前来评估。他描述自己几年来逐渐出现疲劳、性欲减退、勃起功能障碍、运动后恢复困难和减肥困难。此外，他被诊断出患有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和高血压，分别接受持续气道正压通气（CPAP）治疗和每日 8mg 坎地沙坦治疗。在同事的建议下并在网上 “研究” 后，他要求初级保健医生进行血清睾酮检测，结果为 147ng/dL（5.1nmol/L），低于实验室参考区间下限。随后，他被转诊来评估 “睾酮缺乏” 并考虑进行睾酮替代治疗。

他自述长期肥胖，目前体重 118kg（BMI 36kg/m²），以中心性肥胖为主（腰围 112cm；正常参考值

表：病例患者的实验室数据

* 罗氏 07027915190，RRID: AB_3101983；

** 罗氏 03052001190，RRID: AB_2891222；

^ 罗氏 07027575190，RRID: AB_2920601；

^^ 罗氏 07027346190，RRID: AB_2920600

背景

超重和肥胖是众多慢性疾病的危险因素，涉及多个器官系统，临床上显著的体重减轻后器官功能改善已有充分记录。肥胖对睾丸功能的影响也众所周知，循环睾酮浓度降低与内脏脂肪增加和代谢综合征密切相关。虽然这种关系可能是双向的，但迄今为止，最强的关联是肥胖对循环睾酮水平的影响，而低睾酮对增加肥胖的影响则小得多。错误的是，大众媒体和许多医生将超重和肥胖男性中观察到的孤立的 “低” 睾酮浓度视为一种性腺功能减退症。这意味着 “低” 睾酮在机制上导致了肥胖，并且需要进行睾酮治疗，尽管没有严格的研究表明在这种临床情况下睾酮治疗的有效性或安全性。此外，肥胖性假性性腺功能减退症是睾酮滥用近乎流行的主要原因，在最近三十年中，睾酮处方量增加了 100 倍，却没有任何新的获批适应症。

肥胖对下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴的影响

没有高质量证据支持肥胖是病理性性腺功能减退症的病因。虽然肥胖程度与循环睾酮浓度之间存在很强的负相关，但当从相反方向比较肥胖与睾酮的关系时，这种关联则弱得多。这种鲜明对比在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌男性中最为明显，他们的血清睾酮浓度降至去势水平，但基础体重仅略有增加（2.4%）。

在大多数单纯肥胖的男性中，血清睾酮轻度至中度降低是通过肥胖相关的代谢异常（如高胰岛素血症、高甘油三酯血症和肝脂肪变性）导致循环 SHBG 降低来介导的。尽管血清睾酮浓度降低，但分别使用人绒毛膜促性腺激素和促性腺激素释放激素刺激睾丸和垂体功能，结果证明这两个器官都具有动态反应性，这与性腺功能正常状态一致。在 III 级肥胖（BMI>40kg/m²）男性中观察到 LH 脉冲幅度降低（但脉冲频率不变），这表明极端肥胖可能对 HPT 轴功能有轻微影响。作为组织雄激素传感器的血清 LH 和 FSH 始终保持正常，就像促甲状腺激素（TSH）反映甲状腺状态一样，这进一步支持单纯肥胖是一种性腺功能正常状态。然而，与血清睾酮浓度降低本身一样，这些变化对体重减轻有反应，并不构成由 HPT 轴功能不可逆的结构或遗传原因导致的病理性性腺功能减退症。

研究肥胖男性中雌二醇、促炎细胞因子或胃肠激素对睾酮浓度的影响，虽显示出适度关联，但并未证明存在足以解释血清睾酮和 SHBG 浓度持续且成比例降低的令人信服的因果关系。例如，一项随机试验中，抗炎药物IL - 1 拮抗剂阿那白滞素与安慰剂相比，使血清睾酮显著增加，但增幅仅为 34ng/dL（1.2nmol/L），效果并不显著。同样，肥胖男性中常存在胰岛素抵抗标志物，并且睾酮治疗可因治疗相关的身体成分改善而使胰岛素抵抗标志物有所改善。然而，反之通常不成立，使用二甲双胍等胰岛素增敏药物并不能显著提高睾酮浓度。

游离睾酮

一些专家主张在某些情况下使用测量或通过平衡结合或经验公式计算的游离睾酮来评估雄激素状态。然而，这些建议是基于观察数据和传统观念，而非来自对照临床试验的客观证据，因此，这对临床评估并无帮助。游离睾酮假说认为游离睾酮是睾酮最具生物活性的部分，但这一概念存在缺陷，因为未结合的睾酮与降解部位和靶组织的接触机会均等，所以没有逻辑依据声称其生物活性更强（而非更弱）。此外，参考实验室基于透析的游离睾酮测量方法不可靠、成本高且很少能进行。大多数实验室报告的是基于包含血清睾酮和 SHBG 测量值的公式计算结果。然而，由于使用 SHBG 质量替代 SHBG 结合能力、使用四种不同且未统一的 SHBG 免疫测定方法以及使用五种不同的睾酮 - SHBG 结合亲和力经验估计值等假设，这些计算结果与基于透析的测量值相比始终不准确。此外，游离睾酮不是一个有效的分析变量，因为它缺乏经过认证的参考标准，这违反了分析化学中同类相比的基本原则。因此，游离睾酮缺乏形成参考范围或比较不同中心 / 实验室结果所需的足够质量控制。

肥胖相关合并症的意义

阻塞性睡眠呼吸暂停在肥胖男性中非常普遍，与没有 OSA 的男性相比，其血清睾酮和 SHBG 浓度始终较低。睾酮降低似乎主要局限于重度 OSA 男性，而轻度和中度 OSA 与血清睾酮的显著变化无关。使用 CPAP 成功治疗 OSA 是否能使血清睾酮恢复正常仍存在争议，一些研究显示有效果，但大多数研究表明没有作用。

平均而言，2 型糖尿病（T2DM）男性的血清睾酮浓度比非糖尿病对照组低 57 至 86ng/dL（2 至 3nmol/L）。T2DM 对循环睾酮的影响也与年龄和 BMI 无关，并且在不同患者群体中一致。超重或肥胖的 T2DM 男性体重减轻后，血清睾酮会与减轻的体重成比例有效增加，然而，没有证据表明在不伴随体重减轻的情况下改善血糖控制对睾酮浓度有显著益处。

在代谢功能障碍相关的肝脂肪变性、晚期肾功能损害、心血管疾病以及许多其他与肥胖相关的年龄和体重相关合并症中，睾酮水平都会降低。这些疾病也会引发与真正的睾酮缺乏难以区分的非特异性症状。对于患有 OSA 或 T2DM 且血清睾酮降低的肥胖男性，不建议进行睾酮治疗，因为 OSA 和 T2DM 都不是病理性性腺功能减退症。相反，主要的治疗干预措施应包括生活方式改变、健康状况优化和减轻多余体重，这可以有效逆转非特异性症状和降低的血清睾酮浓度，且与减轻的多余体重程度成比例。

临床评估和检测解读的陷阱

需要进行仔细的临床评估，以避免漏诊真正的病理性性腺功能减退症病例，并识别其他可能偶然出现在超重和肥胖男性中、导致循环睾酮浓度降低的疾病（如克氏综合征、泌乳素瘤、血色素沉着症）。应询问隐睾症、睾丸外伤、扭转或感染以及性腺毒性暴露（如化疗或放疗）的病史。腰围和 BMI 易于测量，分别有助于按比例估计中心性肥胖和肥胖程度。睾丸检查必不可少，因为正常的睾丸体积和质地通常与病理性性腺功能减退症的存在不符。除非有证据表明存在未确诊的病理性性腺功能减退症，包括男性化不足（男性乳腺增生、类无睾体型、体毛脱落）或睾丸缩小或萎缩，否则没有理由常规筛查低血清睾酮。在性欲明显急剧下降或原因不明的贫血情况下，可以考虑测量睾酮，但除非睾酮严重降低，否则不太可能存在因果关系。然而，在许多情况下，患者在转诊前已在初级保健机构进行过血清睾酮测量。在这种情况下，评估血清睾酮、LH、FSH 和 SHBG 的完整指标非常重要，最好在清晨空腹（至少经过 6 小时安静睡眠后，轮班工作者尤其要注意）采集样本，理想情况下进行多次测量，因为高达30% 的病例在重复检测时会自发恢复正常。当睾酮浓度降低时，应检测泌乳素、TSH 和铁相关指标，以排除肥胖男性中罕见的可逆转的非性腺疾病综合征。

在大多数肥胖男性中，测量的血清睾酮只会轻度降低，但在极端肥胖男性（例如 BMI>40kg/m² ）中，可能会出现非常低的浓度。在这种情况下，血清睾酮低，同时血清 SHBG 成比例降低，血清 LH 和FSH 在正常范围内（肥胖性假性性腺功能减退症的典型特征），且睾丸检查正常，这些结果让人放心。这些发现表明，激素异常可能是由肥胖引起的可逆变化，随着体重显著减轻会有所改善。只有在出现特定的其他临床体征（如头痛、溢乳、双颞侧偏盲）、血清 LH 和 FSH 非常低或检测不到，或者在临床上显著体重减轻后血清睾酮浓度未增加的情况下，才需要进行垂体磁共振成像（MRI）和其他垂体前叶激素的测量。病理性性腺功能减退症与肥胖性假性性腺功能减退症的关键鉴别特征总结在表 2 中。

治疗建议

对于超重和肥胖男性，除非同时存在病理性性腺功能减退症（应通过病史、体格检查和相关实验室检查排除），否则不建议使用睾酮治疗血清睾酮浓度降低。在单纯肥胖的情况下，减轻体重对恢复健康至关重要，有关饮食、运动和减肥手术效果的荟萃分析表明，血清睾酮浓度的增加与体重减轻程度成正比（图 1）。

图 1：通过饮食、运动或减肥手术实现的体重减轻与由此导致的睾酮浓度绝对增加值之间的关系

实施极低热量饮食（VLCD）后，血清睾酮和 SHBG 会显著但逐渐增加。VLCD 导致体重减轻后，只要体重没有大幅反弹，血清睾酮和 SHBG 浓度的改善会长期维持。重要的是，在能量限制的动态阶段不应重新检测血清睾酮，因为睾酮浓度可能暂时下降，只有在营养摄入更加均衡且体重减轻趋于平稳后才会持续改善。体育活动，特别是与减少热量的饮食干预相结合，可显著增加血清睾酮浓度并改善身体成分。在糖尿病预防计划试验中，超过 1000 名有 T2DM 风险的超重或肥胖男性被随机分配到安慰剂组、二甲双胍组或生活方式干预组，经过平均 2.8 年的随访，只有强化生活方式干预组（包括每周 150 分钟的体育活动）的血清睾酮浓度有所增加。减肥手术，如胃束带术、袖状胃切除术和胃旁路术，也能实现快速且持续的体重减轻，随之血清睾酮会与减轻的体重成比例增加，尽管对精子生成的影响似乎不太有利。

目前对胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂的影响知之甚少，也没有关于含有 GLP - 1 受体激动剂与其他肠促胰岛素激素联合的新型药物对肥胖性假性性腺功能减退症影响的数据。随着这类药物在慢性肥胖管理中的使用呈指数级增长，其对睾丸内分泌（睾酮）和外分泌（精子发生）功能的全面影响需要进一步明确。含有 GLP - 1 的抗肥胖药物能否使血清睾酮浓度恢复到与正常体重男性相当的水平，这可能是这些疗法的潜在益处，但仍有待证实。

总之，数据表明，无论通过何种方式实现体重减轻，都能有效逆转肥胖性假性性腺功能减退症男性中观察到的血清睾酮功能性降低，尤其是在存在其他肥胖相关合并症（如 OSA 和 T2DM）的情况下。

对于没有病理性性腺功能减退症的男性，睾酮治疗的一个重要但未被充分认识的后果是雄激素依赖的风险。在患有假性性腺功能减退症的男性中，外源性睾酮的使用会抑制 HPT 轴，导致内源性睾酮生成持续减少，停药后恢复缓慢。相比之下，病理性性腺功能减退症男性的内源性睾酮生成极少，需要终生进行睾酮替代治疗。雄激素依赖是雄激素滥用的一个公认后果，即外源性睾酮摄入停止后，男性会出现获得性、有症状的雄激素缺乏，即使在开始滥用雄激素之前并非雄激素缺乏。恢复时间可能较长（6 - 18 个月），在此期间，雄激素缺乏戒断症状可能会促使男性重新开始摄入雄激素，使恢复时间重新归零，从而形成雄激素依赖的恶性循环。这些外源性雄激素戒断的症状与停止摄入雄激素的时间有关，而与滥用的雄激素剂量、持续时间或类型无关。类似但不太常见的影响也在没有病理性性腺功能减退症的男性中被报道，这些男性接受生理替代剂量的睾酮治疗。雄激素依赖的后果与在没有肾上腺功能衰竭的情况下使用药理剂量的糖皮质激素导致的糖皮质激素依赖后果相似。

回到病例患者

医生为该患者提供了健康饮食建议，并建议其坚持控制热量的饮食。他被转诊给营养师和运动生理学家，以获得制定个性化饮食和运动计划的额外帮助。在接下来的 6 个月里，他的体重缓慢降至 107kg（BMI 32.7kg/m² ）。尽管他继续坚持饮食和生活方式干预，但体重减轻趋于平稳。此时，他开始使用司美格鲁肽，剂量逐渐增加至每周 2.4mg。使用司美格鲁肽后，他的体重进一步减轻，经过 12 个月的治疗，体重降至 94kg（BMI 28.7kg/m² ）。随着体重减轻，他在基线时报告的疲劳和其他症状得到改善。静息血压恢复正常，坎地沙坦也成功停用。重复实验室检测显示血清睾酮和 SHBG 显著增加，促性腺激素浓度无变化。其他健康代谢指标也有类似改善（表 1）。

结论

病例说明了肥胖对男性循环睾酮测量的干扰作用。临床医生必须了解解读孤立的低血清睾酮结果的局限性，并且要避免在没有病理性性腺功能减退症证据的情况下，假定低血清睾酮浓度就等同于雄激素缺乏的诊断。因此，在没有此类证据的情况下，即使肥胖男性存在非特异性症状，也无需进行雄激素缺乏筛查。通过饮食、生活方式、药物和 / 或手术干预实现临床上显著的体重减轻，可以显著提高测量的血清睾酮水平，这是唯一合适的治疗方式。对于没有病理性性腺功能减退症的肥胖男性，应避免使用睾酮治疗，因为其潜在益处和安全性尚未得到证实，此外，睾酮治疗对精子发生有已知的不良影响，还存在雄激素依赖的风险。

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来源：医脉通内分泌科