摘要：结果：BRCA2 突变（29 例）与明显更好的 OS（调整风险比 [HR]，0.33；95% CI，0.16-0.69；P = 0.003 和 5 年 OS，BRCA2 突变病例为 61%，BRCA 野生型病例为 25%）和 PFS（调整 HR，0.40；95

BRCA1和BRCA2突变与卵巢癌患者生存期、化疗敏感性和基因突变表型的关系

背景： 确定卵巢癌中 BRCA1/2 突变的临床意义的尝试产生了相互矛盾的结果。

目的： 确定BRCA1/2缺陷（即突变和启动子高甲基化）与卵巢癌总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、化疗反应和全外显子组突变率之间的关系。

设计、环境和患者： 对 2009 年至 2010 年间通过癌症基因组图谱项目公开的 316 例高级别浆液性卵巢癌病例进行多维基因组学和临床数据的观察性研究。

主要结果测量： OS 和 PFS 率（主要结果）和化疗反应（次要结果）。

结果： BRCA2 突变（29 例）与明显更好的 OS（调整风险比 [HR]，0.33；95% CI，0.16-0.69；P = 0.003 和 5 年 OS，BRCA2 突变病例为 61%，BRCA 野生型病例为 25%）和 PFS（调整 HR，0.40；95% CI，0.22-0.74；P = 0.004 和 3 年 PFS，BRCA2 突变病例为 44%，BRCA 野生型病例为 16%）相关，而 BRCA1 突变（37 例）和 BRCA1 甲基化（33 例）均与预后无关。此外，BRCA2 突变与显著更高的原发性化疗敏感性率（BRCA2 突变病例为 100%，BRCA 野生型和 BRCA1 突变病例分别为 82% [P = 0.02] 和 80% [P = 0.05]）和更长的无铂治疗持续时间相关（BRCA2 突变病例的中位无铂治疗持续时间为 18.0 个月，BRCA 野生型和 BRCA1 突变病例分别为 11.7 [P = 0.02] 和 12.5 [P = 0.04] 个月）。BRCA2 突变病例而非 BRCA1 突变病例表现出“突变表型”，因为在整个外显子组中，其突变数量显著多于 BRCA 野生型病例（每个样本的中位突变数为 BRCA2 突变病例 84 个，BRCA 野生型病例 52 个，错误发现率

结论： 对于高级别浆液性卵巢癌女性，与 BRCA 野生型相比，BRCA2 突变（而非 BRCA1 缺陷）与生存率提高、化疗反应改善和基因组不稳定性相关。

介绍：

加强对BRCA1/2生殖细胞突变携带者的监测是发现早期卵巢癌的普遍策略。携带BRCA1突变的女性一生中罹患卵巢癌的累积风险为 39% 至 54%，而携带BRCA2突变的女性一生中罹患卵巢癌的累积风险为 11% 至 23% 。

BRCA1（NCBI Entrez Gene 672）和BRCA2（NCBI Entrez Gene 675 ）肿瘤抑制基因均参与通过同源重组进行 DNA 修复。同源重组途径基因发生改变的细胞无法通过同源重组修复DNA双链断裂，而同源重组几乎不会出错。这可能导致基因组不稳定，并易于发生恶性转化。相反，由于同源重组途径缺陷也会削弱肿瘤细胞修复顺铂等化疗药物引起的 DNA 交联的能力，因此有人推测，BRCA缺陷患者可能由于对铂类化疗的反应性增强而获得更高的生存率。

然而，关于BRCA缺陷患者罹患卵巢癌后的预后，存在着相互矛盾的数据。一些研究人员发现，携带BRCA1/2种系突变的卵巢癌患者的临床病程更佳，而其他研究人员则得出了相反的结果。其次，BRCA1/2突变对患者预后的影响是否直接归因于其对铂类化疗反应的影响尚未得到很好的阐明。大多数研究 BRCA1/2 突变携带者临床特征的研究缺乏详细的化疗信息，除了偶尔有研究报告小群体中铂类疗法的反应有所改善之外。

利用癌症基因组图谱 (TCGA) 项目中 316 名高级别浆液性卵巢癌患者的多维基因组和临床数据，我们评估了卵巢癌BRCA1/2缺陷与患者总体生存率 (OS) 和无进展生存率 (PFS)、化疗反应和全外显子组突变率之间的关联。

讨论

本研究分析了316例高级别浆液性卵巢癌病例，结果表明仅BRCA2突变是卵巢癌生存的独立预测因子，而BRCA1突变与获益OS无显著相关性。进一步分析发现，BRCA1突变病例和野生型BRCA病例的PFS无差异，而BRCA2突变患者的PFS显著长于BRCA1突变患者和野生型BRCA患者。此外，利用这316例卵巢癌病例的DNA甲基化数据，我们发现33例BRCA1启动子高甲基化病例。与BRCA1突变病例类似，BRCA1高甲基化病例的生存率与野生型BRCA病例相似，但生存期显著短于BRCA2突变病例。

先前的研究大多结合BRCA1/2突变来评估与卵巢癌生存的潜在关联，并且一些研究观察到BRCA1/2突变患者的预后有所改善。其中包括4份关于 3 个德系犹太创始者 BRCA1/2 突变与患有卵巢癌的犹太女性生存之间关联的报告。这些研究大多受限于样本量小且侧重于生殖系创始突变，因此没有足够的统计功效来充分区分 BRCA1 和 BRCA2 对生存的影响。考虑到本研究中只有 7% 的患者具有德系犹太背景，并且 27% 的BRCA阳性患者具有犹太创始者突变，我们的研究提供了比先前研究更具代表性的BRCA突变谱。

我们对化疗疗效的分析证实了我们对生存期的观察，表明所有BRCA2突变病例的化疗敏感性显著高于BRCA1突变病例和野生型BRCA病例，且无铂治疗持续时间更长。根据我们对预后和化疗疗效的观察，BRCA2突变病例（而非BRCA1突变病例）表现出“突变表型”，根据全外显子组突变数据确定其突变数量显著增多。这些发现表明，生存期与BRCA1和BRCA2缺陷之间的不同关联可能是由患者对铂类治疗的不同反应造成的，而这可能是由这两个基因功能障碍的不同性质造成的。

先前的研究结果表明，BRCA1和BRCA2突变之间存在差异。临床上，尽管BRCA1和BRCA2的生殖细胞突变会导致乳腺癌和卵巢癌风险增加，但这些基因的携带者具有不同的风险因素。与几乎只与女性乳腺癌和卵巢癌相关的BRCA1突变不同， BRCA2家族也增加了男性乳腺癌、男性和女性胰腺癌以及前列腺癌的风险。

据报道，BRCA1和BRCA2在功能上都在 DNA 损伤修复中发挥关键作用，但它们似乎具有不同但互补的功能。BRCA2的主要功能似乎是调节 RAD51 蛋白，该蛋白是通过同源重组修复双链断裂所必需的。多个研究小组已经确定，BRCA2突变的细胞存在重组缺陷，并且同源性指导的 DNA双链断裂修复显著减少。这解释了我们在BRCA2突变病例中观察到的“突变体”表型以及化疗反应的改善。

相比之下，BRCA1通过参与 DNA 损伤反应、检查点控制、有丝分裂纺锤体组装、姐妹染色单体去连接、着丝粒复制，在肿瘤抑制中发挥着更为多样化的作用。其中任何一项功能的失败都可能导致BRCA1突变细胞易于发生肿瘤，但并不一定使已发育的癌细胞对顺铂等 DNA 交联剂敏感，正如我们在本研究中观察到的那样。

我们的观察提供的证据表明，与野生型BRCA相比， BRCA1和BRCA2突变与患者生存存在不同的关联，并且这种差异可能是由于对铂类治疗的不同反应以及与基因组不稳定性的不同关联造成的。

然而，我们的研究也存在一些潜在的局限性。尽管据我们所知，患者队列（316例）代表了目前最全面的数据（包括基因组和临床数据），但其规模仍然相对较小，我们的研究结果有待进一步验证。此外，BRCA2突变与化疗敏感性之间的关联以及较高的外显子组突变率并不一定意味着BRCA2突变会影响化疗敏感性和基因组不稳定性。为了充分理解和利用这些结果，需要进行功能性研究。

尽管如此， BRCA1和BRCA2缺陷与卵巢癌患者生存和化疗反应的不同影响相关的发现可能对临床预测和试验设计具有重要意义，并为这两个基因的功能提供新的见解。

Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号