摘要：很多乳腺癌患者在治疗过程中会碰到内分泌耐药的问题，而在以往的科普里，互助君提过内分泌耐药的原因可能是因为癌细胞“升级打怪”，发生基因突变后不再怕原来的药。那有没有办法让这些耐药的癌细胞重新变得敏感呢？答案是：有希望！

很多乳腺癌患者在治疗过程中会碰到内分泌耐药的问题，而在以往的科普里，互助君提过内分泌耐药的原因可能是因为癌细胞“升级打怪”，发生基因突变后不再怕原来的药。那有没有办法让这些耐药的癌细胞重新变得敏感呢？答案是：有希望！

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内分泌耐药新研究

4月29日，我国复旦大学附属肿瘤医院研究团队在美国期刊《临床研究杂志》上发表一项新研究，强调了驱动蛋白样蛋白KIFC2对于HR+、HER2-（激素受体阳性，HER2阴性）乳腺癌耐药的重要意义。

图源：参考资料[1]

该研究通过对现有国际及国家的乳腺癌患者数据进行回顾性分析，发现约50%的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者存在一种叫KIFC2的蛋白异常高表达，它会帮助癌细胞对抗内分泌治疗和CDK4/6抑制剂，导致耐药。而降低KIFC2蛋白水平，则可抑制乳腺癌细胞生长，并让癌细胞重新对内分泌药物和CDK4/6抑制剂变得敏感。

原来，KIFC2就像一个“保护伞”，帮助CDK4蛋白躲避免疫系统的清除，使癌细胞继续生长并产生耐药。而使用USP9X抑制剂WP1130可以破坏这把“保护伞”，让CDK4被分解，恢复药物的杀伤力。这一机制为逆转耐药提供了新策略，给治疗带来新的希望。

图源：参考资料[1] 图源：参考资料[1]

*：CDK4是推动细胞分裂的关键蛋白，异常时导致癌细胞疯长和耐药；WP1130是一种抑制USP9X的药物，USP9X能保护CDK4不被分解，WP1130通过“摘掉”这层保护伞，让CDK4被清除，恢复抗癌效果。

目前，该研究仅验证了KIFC2作为治疗靶点的潜力，且WP1130尚处于临床试验阶段，除乳腺癌外，还涉及脑瘤、结肠炎等疾病[2-3]。从理论到临床应用仍需大规模研究来证实其有效性。期待不久的将来，姐妹们能有内分泌耐药后的治疗新选择。

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如何判定内分泌耐药

看到这，可能会有接受内分泌治疗的姐妹问“我怎么知道自己是不是耐药了，这能预判吗？”，虽然目前技术受限无法提早地准确预判，但能通过一些检查手段及症状来判定。

1.影像学检查：如乳房钼靶、彩超、CT或MRI等，可以用来监测肿瘤大小的变化。如果在治疗过程中发现肿瘤增大或者出现新的转移灶，可能是耐药的一个信号。

2.肿瘤标志物检测：例如CA153、CEA等血液中的肿瘤标志物水平变化，虽然不是特异性指标，但在某些情况下可以帮助评估治疗效果和疾病进展。

3.基因检测：通过血液标本或肿瘤组织样本分析特定基因突变情况（如ESR1突变），有助于了解是否存在导致内分泌治疗耐药的基因变异。

4.临床症状观察：注意身体是否有新的不适感或其他症状出现，比如持续性的疼痛、体重无故减轻、疲劳感加剧等非特异性症状，这些都可能是疾病进展的表现。

所以互助君建议姐妹们一定要多留心身体异常不适，警惕耐药后病情进展导致肿瘤复发，重视定期复查的必要性，在医生建议下完善相关检查，明确是否耐药及原因，以及时调整治疗方案。

明确内分泌耐药后，并不意味着无药可用。随着新药不断涌现，乳腺癌治疗选择也越来越丰富。根据新版指南，主要有内分泌药物调整、化疗、ADC治疗、靶向治疗等。

图源：CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版）

1）内分泌治疗调整

内分泌治疗耐药后可通过更换或联合用药调整方案。若对他莫昔芬或托瑞米芬耐药，可换用阿那曲唑、来曲唑或依西美坦；若这些药物耐药，ESR1突变患者可选用SERD药物如氟维司群、艾拉司群等，其中艾拉司群已在美国获批上市，国内还未获批应用。

联合用药策略包括在芳香化酶抑制剂基础上加用促性腺激素释放激素类似物（亮丙瑞林、戈舍瑞林等），以进一步降低雌激素水平。

2）联合化疗

常用药物有紫杉醇、多西他赛、卡培他滨等。对于内分泌治疗耐药且病情进展较快、身体状况较好的患者，可考虑联合化疗，以增强对肿瘤细胞的杀伤力。

3）ADC治疗

抗体偶联药物（ADC）如DS-8201（德曲妥珠单抗，T-DXd），对于激素受体状态阳性的HER2低表达患者，在使用CDK4/6抑制剂后应用它仍可获益。

图源：中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南

而戈沙妥珠单抗于今年3月获批新适应证，适用于先前接受过内分泌治疗并在转移性疾病阶段至少接受过两种其他系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性HR+/HER2-（IHC 0、IHC1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，这也标志着它从三阴性乳腺癌扩展到更广泛的乳腺癌类型中使用。

4）联合靶向治疗

CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利、达尔西利）可与内分泌药物联用，逆转耐药，一种耐药后可换用另一种。

mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗，适用于既往使用过非甾体芳香化酶抑制剂的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。

卡匹色替获批与氟维司群联用，治疗携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

伊那利塞则与哌柏西利和氟维司群联用，针对PIK3CA突变、内分泌治疗耐药的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

图源：中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025

2025版CSCO和CBCS指南已将伊那利塞和卡匹色替纳入后线治疗方案，作为新的优选。这两种药物均于今年上半年获批，但因为医院到货还需一定流程，所以姐妹们耐心等待，有最新进展，互助君会及时告诉大家。

写在最后

希望通过今天的科普，姐妹们能对内分泌耐药有更深入的认识，在对抗疾病的路上越来越有信心，走的越来越远！

温馨提醒：文章旨在传递疾病知识，不作为诊疗方案推荐及医疗依据。

封面图片来源：摄图网+稿定设计

责任编辑：觅健小狮

参考文献：

[1].https://www.jci.org/articles/view/183531

[2]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39435543/

[3].https://www.jci.org/articles/view/126414

来源：乳腺癌互助圈