摘要：撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文慢性应激反应的激活会损害细胞存活，并导致严重的退行性疾病。因此，生物体相应地会部署诸如 E3 泛素连接酶 SIFI 等沉默因子，以终止应激反应信号传导并确保细胞内稳态。然而，一种沉默因子如何在细胞尺度上感知应激压力以及及时使应
撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文慢性应激反应的激活会损害细胞存活，并导致严重的退行性疾病。因此，生物体相应地会部署诸如 E3 泛素连接酶 SIFI 等沉默因子，以终止应激反应信号传导并确保细胞内稳态。然而，一种沉默因子如何在细胞尺度上感知应激压力以及及时使应激反应失活，这一点尚不清楚。2025 年 5 月 6 日，加州大学伯克利分校 Michael Rapé 团队（博士后 Zhi Yang 为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Molecular basis of SIFI activity in the integrated stress response 的研究论文。研究团队将内源性 SIFI 的冷冻电镜结构解析、AlphaFold 建模以及生化分析相结合，揭示了整合应激反应（ISR）沉默的结构和机制基础。
SIFI的“流水线作业”机制1、第一步：广谱“质检”SIFI 的中心区域通过柔性结构域捕获多种应激相关蛋白（例如未正确导入线粒体的前体蛋白、切割产生的DELE1片段），如同传送带上的扫描仪，兼容不同形状的“问题货物”。2、第二步：启动“贴标”KCMF1 率先给底物加上首个泛素标签，若底物自带泛素（例如 HRI 融合泛素），可直接跳过此步骤。3、第三步：精准“链式反应”UBRI4 的 UBL 结构域像机械臂将底物上的泛素传递给 UBE2A，利用其狭小的活性腔室专一性连接 K48 位点，形成降解信号链。突变实验显示，破坏 UBL 或 UBE2A 的界面会完全阻断链延伸，导致应激信号失控。疾病密码与未来应用1、神经退行性疾病的根源患者中发现的 UBR4 突变（例如A2581T、R2584C） 位于 SIFI 的铰链区，导致支架扭曲，无法协调泛素传递。小鼠模型证实，修复 SIFI 功能或抑制 HRI 可逆转病理表型。2、“靶向蛋白降解”新策略SIFI 的广谱底物结合能力为设计新型 PROTAC 分子提供了模板。例如，改造其 ZZ 或 DOC2 结构域，使其精准锁定癌细胞蛋白，有望突破传统药物靶向“不可成药”蛋白的瓶颈。总的来说，研究团队将内源性 SIFI 的冷冻电镜结构解析、AlphaFold 建模以及生化分析相结合，揭示了整合应激反应（ISR）沉默的结构和机制基础。这不仅揭示了应激反应沉默的核心机制，更展现了自然界进化出的精密分子机器如何实现“多任务处理”——用一个 SIFI 复合体同时监控数百种蛋白状态，动态平衡细胞生死决策。未来，模仿 SIFI 的模块化设计，或将为神经退行性疾病和癌症治疗开启全新篇章。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09074-z设置星标，不错过精彩推文 来源：邓曼雁
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