Immunity：衰老癌细胞释放线粒体DNA，破坏抗肿瘤免疫

摘要：细胞衰老（Cellular senescence）是一种稳定的生长停滞状态，其特征在于内在的抗凋亡能力和一种独特的分泌表型，即衰老相关分泌表型（SASP），已成为年龄相关疾病和癌症发展密切相关的关键因素。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞衰老（Cellular senescence）是一种稳定的生长停滞状态，其特征在于内在的抗凋亡能力和一种独特的分泌表型，即衰老相关分泌表型（SASP），已成为年龄相关疾病和癌症发展密切相关的关键因素。

致癌压力、肿瘤抑制基因的缺失、代谢改变以及各种抗癌干预措施都会使正常细胞和癌细胞发生细胞衰老。衰老细胞在细胞器线粒体的功能和形态上表现出特定的变化，包括线粒体动力学的改变、线粒体 DNA（mtDNA）拷贝数的变化、线粒体自噬受损以及线粒体代谢的变化。这些线粒体变化既是细胞衰老的结果，也是其驱动因素。

亚致死性凋亡应激诱导的衰老细胞可释放细胞质中的线粒体 DNA 以激活衰老相关分泌表型（SASP）。在组织损伤、炎症性疾病和癌症期间，线粒体 DNA 也会从细胞内释放出来，成为循环游离线粒体 DNA（cf-mtDNA）。作为一种损伤相关分子模式（DAMP）分子，循环中的线粒体 DNA 可通过激活不同免疫细胞中的 TLR9、cGAS 或 NLRP3 炎性小体来引发炎症反应。通过 DAMP 信号轴传播炎症，线粒体 DNA 的释放可能会加剧与组织损伤或疾病进展相关的炎症状况。因此，衰老细胞中线粒体 DNA 向细胞外的释放，可能是细胞衰老导致年龄相关疾病和癌症的又一机制。

近日，瑞士肿瘤学研究所、洛桑大学的研究人员在 Cell 子刊Immunity上发表了题为：Mitochondrial DNA released by senescent tumor cells enhances PMN-MDSC-driven immunosuppression through the cGAS-STING pathway 的研究论文。

该研究发现，衰老肿瘤细胞释放线粒体 DNA，通过cGAS-STING通路增强多形核髓源性抑制细胞（ PMN-MDSC）介导的免疫抑制作用，而靶向抑制这一过程，能够提高癌症的化疗效果。

线粒体功能障碍是细胞衰老的一个重要标志。在这项新研究中，研究团队探索了衰老细胞是否将线粒体 DNA （mtDNA）释放到细胞外空间，以及其对是否会对固有免疫产生影响。

研究团队发现，无论是处于自然衰老状态的原代细胞，还是因治疗而发生衰老的肿瘤细胞，都会主动将线粒体 DNA 释放到细胞外环境中。衰老细胞释放的线粒体 DNA 被封装在细胞外囊泡（ Extracellular Vesicle）内，并选择性地转移到肿瘤微环境中的多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）中。

这些细胞外线粒体 DNA 被摄取后，通过 cGAS-STING-NF-κB 信号通路增强了 PMN-MDSC 的免疫抑制活性，从而促进了肿瘤的进展。在 PMN-MDSC 中，STING 激活直接诱导了 NF-κB 信号传导，同时也激活了 PKR 样内质网激酶（PERK），后者进一步增强了 NF-κB 的活性。

衰老细胞中线粒体 DNA 的释放，由电压依赖性阴离子通道（VDAC）介导，而对 VDAC 的药理学抑制，可降低细胞外线粒体 DNA 水平，逆转 PMN-MDSC 驱动的免疫抑制，在前列腺癌小鼠模型中提高化疗的治疗效果。

该研究的核心发现：

衰老细胞会将线粒体 DNA 释放到细胞质和细胞外空间；

细胞外线粒体 DNA 被多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）摄取，从而激活 cGAS-STING-NF-κB 通路；

STING-PERK 通路增强 NF-κB 信号传导以促进 PMN-MDSC 介导的免疫抑制作用；

阻断线粒体 DNA 释放可提高化疗疗效。