摘要：《中国心血管健康与疾病报告》[1]指出，近年来急性心肌梗死（AMI）发病率呈上升趋势。2022年，全国共收治AMI住院患者103.4万人次，其中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者占47.4%，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）占41.1%，未分类的AM
《中国心血管健康与疾病报告》[1]指出，近年来急性心肌梗死（AMI）发病率呈上升趋势。2022年，全国共收治AMI住院患者103.4万人次，其中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者占47.4%，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）占41.1%，未分类的AMI占11.5%。AMI患者住院死亡率为4.3%。经皮冠状动脉介入（PCI）作为治疗首选，可恢复冠状动脉血供，保护心肌功能，但在血流恢复过程中可能会出现心肌缺血再灌注损伤（MIRI）等严重并发症[2]。MIRI主要因血流异常灌注和细胞代谢异常诱发，会刺激炎症因子释放，如白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，还会升高中性粒细胞，从而加重心肌损伤[3]。MIRI与细胞凋亡、细胞自噬、氧化应激、炎症反应、线粒体损伤等密切相关[4-6]。目前，MIRI的发生机制尚不明确，MIRI治疗方面仍需深入探索，因此积极探索MIRI的发生机制减轻心脏损伤是当下的重点任务。中药具有疗效好、取材容易及副作用小等优点，治疗MIRI潜力巨大。中药植物中含有多种类型生物碱，研究显示，生物碱可通过抑制细胞凋亡、抗炎、抗氧化应激等反应，减少心肌梗死面积，从而防治MIRI[7]。因生物碱类中药单体在抗MIRI治疗中疗效显著，本研究综述生物碱类中药单体作用于多种信号通路的相关机制，为减缓MIRI发生发展提供参考。
1 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路
1.1MAPK信号通路与MIRI的关系
MAPK是细胞中一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPK通路由MAPK、MAPK激酶和MAPK激酶的激酶构成，包括了细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和细胞外信号调节激酶5（ERK5）4个分支[8]。MAPK信号通路基于磷酸化进行直线、单一的传导，在MIRI过程中主要通过激活或抑制MAPK信号通路的不同分支调控细胞凋亡、氧化应激等反应。王娅等[9]通过研究发现激活ERK1/2通路，能抑制下游Caspase-3执行细胞凋亡的能力，减弱MIRI。Jin等[10]在实验中发现MIRI诱导MAPK磷酸酶-1缺失，使JNK磷酸化增加，线粒体分裂因子表达增加，导致心肌细胞凋亡。MIRI时期p38MAPK信号通路被激活，降低了抗凋亡蛋白的表达，Caspase-3活化增多，促进细胞凋亡[11]。此外，Ashraf等[12]研究证明p38MAPK的激活会释放过多的活性氧（ROS）促进体内氧化应激反应，加快MIRI的发展。Cameron等[13]揭示了ERK5信号通路在MIRI后加速心脏恢复中具有重要意义。同时ERK5信号通路可通过抑制mir128-3p的表达减轻MIRI所致的心功能障碍，延缓心力衰竭的进一步发展[14]。
1.2 生物碱类中药单体
苦豆碱是来源于苦豆子等中药的生物碱，在肿瘤、病毒性疾病以及心血管疾病治疗中发挥着抗氧化、抗细胞凋亡等作用[15]。Hu等[16]通过研究苦豆碱预处理的MIRI大鼠模型发现，苦豆碱（100 mg·kg−1）会使ERK1/2的磷酸化水平升高，肌酸激酶MB（CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）等心肌损伤标志物含量降低，心肌细胞凋亡减轻，抑制ERK1/2磷酸化，消除ERK1/2诱导的抗心律失常作用。这说明苦豆碱可通过激活ERK1/2减轻心肌损伤与心肌细胞凋亡，减少心律失常的发生率，从而发挥心脏保护作用。
吗啡是从罂粟中分离的生物碱，研究表明吗啡与心力衰竭、心肌梗死的治疗关系密切[17]。在杨婉[18]探究吗啡对MIRI大鼠模型影响的实验中，检测到通过皮下植埋吗啡缓释片（75 mg）可使p38磷酸化水平明显增加，p-Cx43与p-GSK-3β的表达水平均升高，当p38通路被抑制剂PD169316特异性抑制后，p-Cx43与p-GSK-3β的表达水平随之下调，由此可判断吗啡通过激活p38信号通路，调节下游蛋白表达，减轻有害物质对心肌细胞的损伤，并介导线粒体膜通道转换孔开放与钾通道的关闭，保护心肌细胞。
汉防己乙素是从粉防己块根中提取的一种双苄基异喹啉生物碱，在抗炎、缓解癌细胞转移等方面具有一定的成效[19]。李昌等[20]在大鼠MIRI模型中分别给予1、3、10 mg·kg−1的汉防己乙素，发现1 mg·kg−1汉防己乙素组与MIRI模型组各项指标数据差异不明显，而3、10 mg·kg−1汉防己乙素组大鼠心功能指标以及左心室收缩压提高，原癌基因c-Myc活化，Bcl-2蛋白表达水平上升，CK-MB含量减少，Bax蛋白表达水平下降，同时大鼠心肌细胞中ERK1/2和p38的磷酸化水平均降低。这表明汉防己乙素可同时抑制ERK1/2和p38 MAPK通路，保护心肌线粒体，减少心肌细胞凋亡。
氧化槐果碱是从豆根槐属植物苦参、洋槐等中药中提取的喹诺酮类生物碱，目前已被证明其具有减轻炎症性疼痛、抑制胶质细胞凋亡与抗氧化应激等作用[21]。吴豫等[22]探究氧化槐果碱对大鼠MIRI的影响，发现经过氧化槐果碱（60 mg·kg−1）治疗的MIRI模型大鼠的CK-MB、cTnI、Bax和Caspase-3表达减少，超氧化物歧化酶（SOD）活性显著上调，JNK和ERK1/2蛋白磷酸化水平下调，因此氧化槐果碱可通过抑制JNK和ERK1/2活化防止心肌细胞凋亡，增强机体抗氧化和抗炎症反应的能力，改善MIRI。
益母草碱广泛存在于益母草中，可调节心脏纤维化、细胞凋亡和炎症反应等病理过程，具有改善线粒体功能、细胞内钙聚集等治疗心血管疾病的药理活性基础[23]。Shen等[24]通过H9c2细胞的体外研究，发现用浓度为50 μmol·L−1的益母草碱预处理可减轻p38、JNK和ERK1/2磷酸化，肌球蛋白（β-MyHC）和转化生长因子（TGF-β1）的表达水平显著降低，表明益母草碱具有明显的抗炎作用，并且在单独使用MAPK通路的3种抑制剂（MEK抑制剂、ERK抑制剂、p38 MAPK抑制剂）的基础上，推测益母草碱是通过抑制MAPK通路来减轻心肌细胞中的炎症，改善MIRI引起的心肌功能损伤。
小檗碱是从毛茛科、小檗科植物中提取的一种异喹啉生物碱，临床治疗中，小檗碱通过调节信号通路表现出的抗炎、抗凋亡和抗细胞自噬等作用在心血管疾病方面具有明显疗效[25]。朱栋栋等[26]发现在含有浓度为15 μmol·L−1小檗碱的细胞模型中，p-ERK、p-p38 MAPK蛋白水平明显降低，而MAPK阻断剂组p-ERK、p-p38 MAPK蛋白水平与小檗碱组无明显差异，过氧化物酶体（PGC-1α）表达增加，说明小檗碱可通过抑制ERK/MAPK信号通路，改善心脏线粒体功能，维持心肌能量代谢正常，对MIRI的治疗具有重要意义。
2 磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路
2.1PI3K/Akt信号通路与MIRI的关系
PI3K/Akt信号通路是一种信息传递途径，主要通过磷酸化作用影响细胞生长、增殖、死亡以及增殖周期[27]。PI3K有PI3KI、PI3KII、PI3KIII 3类。Akt分为Akt1、Akt2、Akt3 3种子类型[28]。PI3K/Akt信号通路的激活与MIRI发生机制中的细胞凋亡、自噬、氧化应激、炎症反应等核心环节相关。有研究表明[29-31]，Akt磷酸化，该通路被激活，p-Akt、Bcl-2蛋白表达增加，促凋亡基因Bax表达下调，Caspase-3活化降低，促凋亡蛋白Caspase-9裂解减少。由此得出，激活PI3K/Akt信号通路可减少细胞凋亡，减缓MIRI。有研究表明[32-33]，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白2（mTOR2）效应因子与细胞的自噬和凋亡相关，完整的PI3K/Akt/mTOR信号通路被激活会降低血清中CK-MB和cTnI水平，自噬标志蛋白的表达也明显被抑制。由此得出，激活PI3K/Akt/mTOR信号通路可降低细胞自噬，从而减缓MIRI。另有研究表明[34-35]，糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）被成功激活后完成Akt的磷酸化，同时使核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路处于活化状态，抗氧化表达上调，降低丙二醛（MDA）的水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）的表达，减少C反应蛋白、IL-6和TNF-α等炎症因子的表达。由此可得，PI3K/Akt/GSK3β的激活可抵抗细胞炎症和氧化应激状态，减少细胞死亡，改善MIRI。
2.2 生物碱类中药单体
胡椒碱具有抗氧化、抗炎等药理作用，是胡椒、荜茇等植物的主要成分。Guo等[36]用30 mg·kg−1的胡椒碱管饲法预处理SD大鼠，随后结扎冠状动脉左前降支成功建立MIRI模型，通过检测miR-383 mRNA的表达来分析PI3K/Akt通路在MIRI发生中的作用机制。结果表明，胡椒碱可使RBP5蛋白表达增加，抑制miR-383 mRNA表达以介导RP105/PI3K/Akt通路来降低LDH/CK的比值和HMGB1蛋白、IL-1β、IL-6等炎症因子的表达，进而抑制细胞焦亡，缓解MIRI。Li等[37]也证明胡椒碱可通过激活PI3K/Akt通路来改善MIRI。由此可知，胡椒碱对MIRI的缓解作用是通过激活PI3K/Akt通路来实现的。
去甲乌药碱是细辛、乌头等中药的主要成分，有抑制细胞凋亡、抵抗细胞炎症等药理作用。Wu等[38]以SD大鼠为对象，创建MIRI模型，探究去甲乌药碱介导的β2-肾上腺素能受体（β2-AR）/PI3K/Akt通路激活对MIRI发生的影响，研究表明，加入去甲乌药碱（3 μg·kg−1）的实验组HO-1、Bcl-2表达显著升高，而Caspase-9和Caspase-3裂解增加，细胞凋亡被抑制，与β2-AR介导的心脏保护作用结果相符合。另外，Wang等[39]还证明了去甲乌药碱可通过激活PI3K/Akt通路，抑制炎症因子的表达，从而缓解MIRI。总之，去甲乌药碱通过激活PI3K/Akt通路来阻断MIRI的发生。
氧化苦参碱主要存在于苦参、山豆根中，其可通过抗炎、降低氧化应激水平，从而保护血管内皮细胞[40]。宋鑫等[41]取用棕榈酸（PA）诱导人脐静脉细胞损伤，建立模型，通过测定细胞内Bcl-2、Bax、Caspase-3以及MDA、SOD和GSH-Px等蛋白的表达水平和细胞培养液中NO的含量评价氧化苦参碱的作用，结果表明氧化苦参碱通过PI3K/Akt/eNOS信号通路的活化来增加Bcl-2/Bax值、HO-1的含量，促进Akt磷酸化和eNOS效应因子的表达，有效减少细胞凋亡，改善MIRI。
秋水仙碱是秋水仙、金针菇等中药植物的主要成分，具有抑制细胞炎症、阻断细胞凋亡等功能。Tang 等[42]用缺血/缺氧条件处理H9C2细胞，建立MIRI模型，测定细胞活力及相关蛋白的表达水平，发现仅5 μmol·L−1的秋水仙碱即可显著降低细胞的凋亡率，磷酸化PI3K、Akt和eNOS效应因子的水平提高，cleaved-Caspase3蛋白的表达较模型组有明显的减少，表明秋水仙碱通过激活PI3K/Akt通路来有效缓解MIRI，为临床治疗提供新的方向。另外有研究证明[43]，秋水仙碱的强大抗炎作用也有助于阻断细胞凋亡的发生，发挥心脏保护的功能。
血根碱主要来源于白屈菜、博落回等植物，Qi等[44]研究发现PI3K是血根碱作用的关键靶点，血根碱通过局部黏着斑激酶磷酸化介导Akt的活化，使PI3K/Akt信号通路处于激活的状态。Wang等[45]的研究也表明，血根碱（10 mg·kg−1）会降低SD大鼠体内IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子的表达，而且也会通过调节Bcl-2和Bax表达来调节细胞凋亡，维持心肌细胞的正常功能。血根碱通过激活PI3K/Akt信号通路来抑制细胞炎症反应、阻断细胞凋亡，从而缓解MIRI进程。
3 Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）信号通路
3.1 JAK/STAT信号通路与MIRI的关系
JAK/STAT信号通路是一条以关键元件命名的信号通路，由酪氨酸激酶相关受体、JAK激酶和STAT转录因子组成，在细胞生命周期运行以及免疫调节等方面发挥了关键作用[46]。JAK/STAT信号通路基于磷酸化将信号级联放大，其活化或抑制与MIRI过程中的细胞凋亡、内质网应激、炎症反应等密切相关。Liao [47]等发现激活JAK2/STAT3增加保护酶系统活性，减少ROS生成，对改善心肌细胞凋亡具有重要作用，当采用JAK抑制剂后，阻断了对细胞的保护作用，抗凋亡蛋白减少，心肌细胞存活率降低。MIRI阶段Ca2+积聚，内质网稳态失去平衡，导致内质网应激（ER）的发生。Yue等[48-49]的研究证明随着p-JAK2、p-STAT3的表达水平提升，减少了ER中C/EBP同源蛋白家族等中间信号分子的表达，Bax、Caspase-3等细胞凋亡蛋白活性下降，使ER与细胞凋亡受到有效抑制。Li等[50]发现ROS在MIRI阶段过量产生，激活了JAK2-STAT3通路，使炎症因子的释放与TNF-α表达量均增加，加重了炎症细胞对周围损伤区域的浸润，导致心律失常和心肌细胞凋亡，而当JAK2被抑制磷酸化，ROS异常分泌减少，炎症现象得到缓解，减轻了对心肌的损伤[51-52]。
3.2 生物碱类中药单体
川芎嗪来源于中药川芎的根茎，具有减少ROS生成、抗炎和抗细胞凋亡等生物活性，对子宫内膜异位症、MIRI等疾病发挥治疗作用[53]。陈乘波等[54]在大鼠MIRI模型中给予川芎嗪（20 mg·kg−1），可观察到SOD活性、线粒体膜电位增加，心肌组织中Bax蛋白表达明显受抑制。而在加入了JAK2抑制剂巴瑞替尼后，线粒体膜电位明显降低，Bcl-2/Bax下降，抵抗心肌细胞凋亡的能力也随之减弱。这证明川芎嗪通过激活JAK2/STAT3通路，上调Bcl-2的表达，抑制Bax的表达，从而抑制心肌细胞的凋亡，此外还可抑制线粒体膜电位下降，抑制线粒体自噬，缓解心肌损伤。因此。川芎嗪通过激活JAK2/STAT3通路来有效缓解MIRI。
粉防己碱主要提取于粉防己的根部，用于治疗癌症、风湿性关节炎等疾病[55]。研究表明粉防己碱可以抑制细胞凋亡，调节线粒体功能以及减少ROS的产生，以此来减轻MIRI[56]。Zhang等[57]的研究中发现粉防己碱上调了p-STAT3的表达，使乳酸脱氢酶（LDH）和Caspase-3显著减少，阻止细胞凋亡，当粉防己碱联合JAK3抑制剂托法替布后p-STAT3表达也同时下调，心肌细胞保护作用减弱。由此可知，粉防己碱可在激活JAK2/STAT3通路的基础上发挥保护心肌细胞的功能。
小檗碱提取于黄连等中药，具有抗癌、抗氧化等药理作用，可用于治疗恶性肿瘤、心血管及消化系统疾病等[58]。张童[59]的研究表明，炎症细胞浸润心肌组织，导致心肌受损，是加重再灌注损伤的重要原因，而经过浓度为10 μmol·L−1小檗碱预处理炎症细胞模型，JAK2与STAT3的磷酸化水平下调， IL-6、IL-1β、TNF-α的表达水平减少，说明小檗碱通过抑制JAK2/STAT3通路介导减轻炎症反应，改善MIRI导致的心肌功能障碍。
4 核因子-κB（NF-κB）信号通路
4.1NF-κB信号通路与MIRI的关系
NF-κB是一个转录因子家族的统称，包括p50、p52和p65、RelB、c-Rel 3个蛋白[60]。激活NF-κB信号通路最常见有经典途径和非经典途径，而抑制该信号通路与MIRI发生机制中的炎症反应、细胞凋亡和氧化应激密切相关。Zhuang等[61]在研究IL-34对MIRI的影响实验中表明，NF-κB通路被激活，IkB激酶介导IkB泛素化降解，p50/p65和p52/RelB二聚体脱离束缚进行核转位，在细胞核内调节基因的转录，增加趋化因子配体2的表达，促进巨噬细胞的募集极化过程，进而加剧炎症反应。Bai等[62]以H9C2细胞为研究对象，通过测定与细胞凋亡、炎症发生相关的蛋白表达水平来探究NF-κB在心血管疾病中的作用机制。结果表明，抑制NF-κB通路的信号传导会减少NF-κB、TNF-α、Caspase-3、Bax等促进细胞凋亡的蛋白表达，而Bcl-2等抗凋亡基因表达明显增多，从而减缓细胞凋亡进程，一定程度上保护了心肌细胞。Li等[63]以缺氧后又复氧的条件刺激下的H9C2细胞为实验模型，用NF-κB通路抑制剂芒果苷对细胞进行处理，然后测定细胞内相关酶的含量，结果显示，NF-κB信号通路受到抑制后会增加胞内Nrf-2、HO-1、SOD而减少MDA的表达，细胞的氧化应激水平受到限制进而阻断MIRI的发生。
4.2 生物碱类中药单体
槐果碱是一种具有抗炎、镇痛作用的生物碱，可从槐树中提取而得[64]，也可来自于苦豆草、博落回等中药。Zhou等[65]利用异丙肾上腺素（ISO）诱导细胞凋亡和炎症反应，对比槐果碱处理的小鼠组别，发现槐果碱抑制了炎症小体NLRP3的释放，减少了TLR-4和NF-κB磷酸化，并且通过血清分析，Caspase-3和Bax表达受到抑制，Bcl-2蛋白表达被促进，由此得出，槐果碱可阻断TLR-4/NF-κB信号通路的活化，抑制细胞凋亡和炎症的发生，从而阻断MIRI的发生。
吴茱萸次碱主要来源于吴茱萸等中药材，具有很好的抗炎活性。Jayakumar等[66]用脂磷壁酸（LTA）处理炎症细胞，使其分泌促炎因子探究吴茱萸次碱的药理作用，发现用10 μmol·L−1吴茱萸次碱处理的细胞COX-2、IL-1β和iNOS表达被抑制，IκB磷酸化减少，NF-κB信号通路的经典激活途径被阻断，有效抑制细胞炎症的产生，阻断了MIRI发生进程中的关键一环，保护了心肌细胞，维持了心脏正常功能。表明吴茱萸次碱通过抑制NF-κB信号通路来阻断MIRI的发生。
5 AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）信号通路
5.1 AMPK信号通路与MIRI的关系
AMPK是丝氨酸苏氨酸激酶，是细胞能量状态传感器，通过代谢紊乱导致细胞AMP/ATP值增加而激活，代谢应激通过干扰ATP产生，及加速ATP消耗[67]。AMPK能抑制氧化应激、细胞自噬、减轻线粒体凋亡以及炎症反应，从而减轻MIRI。线粒体损伤可导致ROS增多，ROS过量导致氧化应激是MIRI发生的重要因素，Nrf2是抗氧化酶基因，可抗氧化应激，AMPK通路被认为是一种内源性代偿机制，能激活Nrf2，可以保护心肌细胞免受损伤和氧化应激[68]。AMPK通过间接抑制mTORC1复合物和直接磷酸化ULK1激酶复合物激活诱导自噬，因此通过调控AMPK/mTOR信号通路抑制过度自噬或促进自噬来保护心肌细胞[69-70]。在MIRI期间，机体会释放TNF-α等多种有害炎症因子，损伤心肌细胞。激活AMPK可明显减弱H9c2细胞缺氧/复氧期间JNK/NF-κB级联信号，并降低TNF-α和IL-6的mRNA和蛋白质水平[71]，抑制炎症反应，保护心肌细胞。
5.2 生物碱类中药单体
石斛碱是从传统名贵中药石斛中提取到的一种生物碱类成分，研究表明，其具有改善记忆功能、抑制细胞凋亡、抗氧化及治疗白内障等作用[72]。Wan等[73]研究证实，在大鼠MIRI模型中，石斛碱能降低大鼠心肌组织Bax、Cyt-C、Caspase-3表达，升高Bcl-2表达，降低梗死面积。同时石斛碱可以抑制炎症的发生从而减轻MIRI的影响。表明石斛碱可以通过AMPK信号通路减轻MIRI。
小檗胺从从黄连、小檗等植物中提取的双苄基异喹啉类生物碱。经证实，小檗胺有升高白细胞、抗心律失常、抗心肌缺血、降低心率等药理作用[74]。Xu等[75]研究发现，在心肌缺血再灌注（I/R）损伤大鼠模型中，小檗胺（60 mg·kg−1）能明显降低Caspase-3和胞质Cyt-C的表达，减少MDA和ROS的水平并增加SOD活性，提高p-AMPK、HO-1和核内Nrf2的蛋白水平，提示小檗胺有抗氧化应激和抑制细胞凋亡的作用。综上可知，小檗胺可以通过激活AMPK通路减轻MIRI。
6 Ras同源基因/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho/ROCK）信号通路
6.1 Rho/ROCK信号通路与MIRI的关系
Ras同源基因（Rho）属于小分子蛋白，分为Rho、Rac、Cdc42[76]。Rho相关螺旋卷曲形成蛋白激酶（ROCK）分ROCK1和ROCK2，是Rho-ROCK通路的重要效应因子[77]。抑制Rho/ROCK信号通路可有效调控细胞凋亡、炎症反应和氧化应激水平，进而缓解MIRI。有研究表明[78]，Rho被激活后与ROCK结合，使钙调蛋白表达增加，胞内Ca2+浓度升高，平滑肌细胞的敏感性随着Ca2+浓度的升高而增加，使冠状动脉持续痉挛，加速心肌损伤。此外，MLC磷酸化，肌球蛋白、肌动蛋白积累，创建收缩区，细胞间黏附增强，导致栓塞作用的产生，血流供应被阻断，缺血状态加速细胞凋亡。Zhang等[79]在研究法舒地尔对心肌细胞的保护作用实验中发现，法舒地尔通过抑制Rho/ROCK信号通路的激活，使细胞内SOD、Bcl-2表达增加，Bax、LDH、MDA表达减少，这表明抑制Rho/ROCK通路的活化可有效阻断细胞凋亡。孟培培等[80]实验发现，Rho活化结合ROCK还可介导NF-κB的磷酸化，导致炎症细胞的募集与极化，加重炎症反应。Liu等[81]研究表明，激活Rho/ROCK信号通路会使LDH、CK-MB、IL-6、TNF-α、IL-10水平显著提高，促进细胞的炎症反应，提高氧化应激水平，而使用Rho/ROCK信号通路抑制剂可缓解这一现象的产生。
6.2 生物碱类中药单体
小檗碱是来源于中药黄连的一种生物碱，现有研究表明，小檗碱具有抗炎、抗菌、抗氧化的药理作用，通过减少肌球蛋白磷酸酶靶亚基1的磷酸化，降低ROCK活性，防止激活Rho/ROCK信号通路，对心血管功能起到保护作用[82]。Zhai等[83]用小檗碱治疗糖尿病肾病大鼠，经检测发现治疗组NLRP3小体释放减少，Caspase-1裂解水平下降，IL-1β和IL-18表达受到抑制，细胞炎症发生率下降。另外Yan等[84]发现抑制Rho/ROCK信号通路可间接影响NF-κB通路的激活以减少炎症因子的释放从而阻断MIRI发生。由此可见，小檗碱可通过抑制Rho/ROCK信号通路来缓解MIRI。
甜菜碱主要来源于甜菜等植物中，是一种常见的生物碱成分。在袁娅妮[85]的研究中，首先给SD大鼠注射ISO诱导缺血模型，检测发现甜菜碱治疗可降低由于心肌缺血所导致的ROCK1、ROCK2和RhoA过度表达，增加eNOS蛋白，还可减少体内的血管紧张素转换酶（ACE)、血管紧张素（AngⅡ），改善血管舒缩功能，起到保护心脏的作用。Zhang等[86]研究发现，甜菜碱能够有效抑制NLRP3炎症小体的激活从而阻断各种炎症因子的释放，减少细胞凋亡。由此得出，甜菜碱可经Rho/ROCK信号通路调节心血管舒缩功能、抑制炎症反应来保护心肌细胞，防治MIRI。
7 缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路
7.1HIF-1α信号通路与MIRI的关系
HIF-1α属于螺旋-环-螺旋白家族，是目前已知唯一一个在缺氧条件下仍有活性的转录因子，在哺乳动物细胞中表达[87]。HIF-1α可促进线粒体自噬、抑制细胞凋亡和炎症反应以减轻MIRI。线粒体损伤会激活ROS，加重心肌损伤。Zhang等[88]研究显示，HIF-1α可以上调BNIP3和BNIP3L的表达以促进线粒体自噬，减轻MIRI。缺血心肌细胞会产生iNOS，刘辉[89]研究提示，NOs-NO能抑制心肌细胞凋亡，HIF-1α活化后可上调iNOS的表达。张明等[90]研究表明，HIF-1α与HIF-1β结合形成稳定的二聚体，促进血管内皮生长因子（VEGF）、ET-1、COX等下游因子表达，让已经缺血缺氧性器官恢复。Zhao等[91-92]研究表明，HIF-1α通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，使IL-6、TNF-α等炎症因子表达减弱，阻碍Caspase-3表达，降低CK-MB和LDH水平，减轻心肌细胞不良因素，恢复心肌功能。
7.2 生物碱类中药单体
苦参碱是从多年生草本植物苦参中提取到的生物碱，具抗炎、抗病毒以及抗肿瘤等药理作用。吴茸等[93]实验证明，苦参碱可抑制IL-6、NF-κB等炎症蛋白表达，从而减轻炎症反应。杨彩艳等[94]通过研究大鼠心肌缺血损伤模型发现，苦参碱能降低CK和LDH水平，并上调COX、SOD等蛋白活性，促进损伤心肌细胞恢复。聂黎虹等[95]研究证明，在大鼠急性心肌缺血模型中，苦参碱可以升高血清中NO含量，对抗心肌缺血作用。由此可见，苦参碱可以通过激活HIF-1α通路保护减轻MIRI。
8 Nrf2/血红素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信号通路
8.1 Nrf2/HO-1信号通路与MIRI的关系
Nrf2/HO-1信号通路是通过激活Nrf2转录因子，上调靶基因HO-1表达的一种抗氧化应激反应。Nrf2可激活多种抗氧化酶，是重要的内源性抗氧化应激因子，有参与代谢、缓解炎症反应等生理作用，能有效减轻细胞氧化反应[96]。Nrf2/HO-1作为一种重要的抗细胞凋亡信号通路，能抑制细胞凋亡和炎症反应减轻MIRI。陶卉等[97]研究表明，在缺氧/复养大鼠模型中，Nrf2或HO-1高表达组可以显著降低cTnI、Caspase-3及CK-MB的含量，减少心肌细胞凋亡，这表明Nrf2/HO-1信号通路可以通过内质网应激及凋亡信号通路表达来保护心肌细胞。Ji等[98]实验表明，心肌H9c2细胞缺血模型中，激活Nrf2/HO-1可以调控心肌缺血再灌注损伤中的炎症反应，升高Bax/Bcl-2值、减低ROS表达，达到保护心肌细胞的作用。
8.2 生物碱类中药单体
异莲心碱是提取于睡莲属植物莲成熟种子胚芽中的生物碱，具有抗心律失常、抗凋亡、改善心脑血管功能、抗氧化等生物活性。张翔等[99]通过研究缺氧缺血致心肌凋亡大鼠模型证实，异莲心碱可降低Bcl-2/Bax值，抑制CK-MB、Caspase-3的表达，激活Nrf2及HO-1蛋白表达，抑制细胞凋亡及炎症表达，减轻心肌细胞损伤。异莲心碱可以通过Nrf2/HO-2信号通路减轻心肌损伤。
9 基质金属蛋白酶（MMP）信号通路
9.1 MMP信号通路与MIRI的关系
MMP属于内源性蛋白水解酶家族，能够促进降解细胞外胶原蛋白和帮助组织重塑，对左心室重塑有主要作用[100]。MIRI期间使用MMP抑制剂可以显著改善心肌细胞的凋亡，稳定心脏功能，Li等[101]实验研究表明，降低MMP通路的表达对减轻MIRI有帮助。Baghirova等[102]研究表明，在大鼠I/R模型中，MMP-2活性增加但蛋白水平不变。Wang等[103]研究证实，减少MMP蛋白表达，可抑制ROS发生，减少氧化应激，升高Bcl-2/Bax值，降低MDA含量，减少心肌细胞凋亡。Wang等[104]实验表明，在大鼠缺血再灌注模型中，抑制MMP表达可以减少细丝调节蛋白肌钙蛋白I（TnI）水解，保护MIRI。
9.2 生物碱类中药单体
α-玉柏碱是从伸筋草即石松科植物石松中提取的生物碱类，有抑制血小板聚集的作用。刘雨露等[105]研究表明，α-玉柏碱可以抑制MMP-2及MMP-9的含量升高，减轻氧化应激，升高SOD表达，降低MDA水平。此外，α-玉柏碱还可以使血清中IL-1β、IL-6和PEG2等炎症因子水平降低，减轻炎症反应，缓解MIRI。α-玉柏碱可以通过抑制MMP信号通路减轻MIRI。
生物碱类中药单体作用于多种信号通路治疗MIRI的相关机制汇总见表1。
10 结语与展望
综上所述，通过激活或抑制MAPK、PI3K/Akt、JAK/STAT、NF-κB、AMPK、Rho/ROCK、HIF-1α、Nrf2/HO-1、MMP信号通路可调控细胞凋亡、细胞自噬、炎症反应、氧化应激水平，进而阻断或减缓MIRI的发生。中医药治疗具有价格低廉、效果显著、不良反应小等优势，国内外都十分关注生物碱中药单体对MIRI的影响机制，并对此进行了大量的研究，但此类研究仍然处于成长期，存在一些不足之处：首先，研究对象多为动物和细胞，临床试验较少；其次，对于生物碱类中药单体如何关联各信号通路上下游效应因子，进而影响MIRI的机制阐明尚不清楚。今后，随着对各类信号通路与MIRI之间的研究更加深入，二者关联更加清晰，中医药在临床防治MIRI方面会提供更安全有效的治疗方案。
来 源：胡小颖，谭湘茹，毛 璇，沈子豪，张曾宇，陈楚炅，张冀东．生物碱类中药单体对心肌缺血再灌注损伤信号通路调控作用的研究进展 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(4): 1036-1049.
来源：天津中草药一点号
