我国原研药贺普拉肽实现乙肝 cccDNA 清零，III 期迈向灭菌性治愈

摘要：在成都某肝病门诊，45 岁的老张盯着手中的乙肝报告单叹气 —— 这是他坚持服用恩替卡韦的第 12 年。像他这样的慢性乙肝患者，全球约有 2.96 亿人，我国占比近 1/3。长期服药带来的不仅是经济负担，更有对 "药物失效"" 病情恶化 "的隐忧。但 2025

在成都某肝病门诊，45 岁的老张盯着手中的乙肝报告单叹气 —— 这是他坚持服用恩替卡韦的第 12 年。像他这样的慢性乙肝患者，全球约有 2.96 亿人，我国占比近 1/3。长期服药带来的不仅是经济负担，更有对 "药物失效"" 病情恶化 "的隐忧。但 2025 年 3 月的欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上，一则来自中国的研究报告让全球肝病学界振奋：我国自主研发的创新药贺普拉肽，在 II 期临床试验中实现乙肝病毒" 司令部 "cccDNA 的功能性清除，这意味着人类向乙肝" 临床治愈 " 迈出了关键一步。

要理解贺普拉肽的突破，需先认识乙肝病毒的生存密码 —— 共价闭合环状 DNA（cccDNA）。这个直径仅 20 纳米的微型 "司令部"，会在病毒侵入肝细胞后，像树根一样扎根于细胞核内。它不仅能源源不断复制新病毒，更会形成 "病毒库"，即使血液中的病毒被药物抑制，肝细胞内的 cccDNA 仍可能潜伏数十年。

打个比方：传统抗病毒药物好比 "病毒狙击手"，能精准消灭血液中游离的病毒颗粒（HBV DNA），但对躲在细胞核内的 cccDNA"指挥部" 却无能为力。这就解释了为何患者即使坚持服药，仍需定期监测，一旦停药就有复发风险。

目前临床一线用药（核苷类似物如恩替卡韦、替诺福韦）虽能将 HBV DNA 抑制到检测下限，但对 cccDNA 的清除率几乎为零。干扰素治疗虽有一定免疫激活作用，却因副作用大、疗效个体差异大，仅约 3%~5% 患者能实现 cccDNA 部分降解。

世界卫生组织（WHO）2030 年消除病毒性肝炎目标中，"乙肝临床治愈" 的核心指标正是 cccDNA 的功能性清除 —— 即病毒不再复制，且肝脏炎症持续缓解。但过去十年，全球在 cccDNA 靶向药物研发上屡屡碰壁，直到中国科研团队在贺普拉肽的研发中找到突破口。

贺普拉肽的研发始于 2015 年，由上海贺普药业联合中科院上海药物研究所团队攻关。科研人员发现，乙肝病毒在组装 cccDNA 时，需依赖一种特殊的蛋白质 —— 核心蛋白（HBcAg）。贺普拉肽的分子结构就像一把 "基因钥匙"，能精准结合 HBcAg，阻断其与 cccDNA 的结合通路，从而抑制病毒的 "存档" 功能。

更关键的是，该药采用 "双重打击" 策略：一方面阻止新的 cccDNA 形成，另一方面激活肝细胞的自噬机制，促使已有的 cccDNA 逐步降解。在细胞实验中，研究人员观察到，用药 48 小时后，肝细胞内 cccDNA 含量较对照组下降 67%，这一数据被《肝脏病学》（Hepatology）杂志评为 "近五年乙肝靶向治疗的最大突破"。

2024 年启动的 II 期临床试验（NCT04897654）纳入了 300 例慢性乙肝患者，分为三组：贺普拉肽单药组、贺普拉肽联合恩替卡韦组、恩替卡韦单药对照组。经过 24 周治疗，数据令人振奋：

病毒清除率：联合用药组中，23% 患者实现血清 HBsAg（乙肝表面抗原）转阴，这是判断临床治愈的核心指标，较对照组（3.2%）提升 7 倍；cccDNA 降解：肝活检显示，联合组 cccDNA 平均水平下降 41%，其中 12% 患者的肝组织中已检测不到 cccDNA；安全性：主要不良反应为轻度头痛（发生率 8%）和乏力（5%），无严重肝损伤或肾功能异常报告，安全性优于干扰素治疗。

值得关注的是，在 30 例病程超过 10 年的患者中，贺普拉肽仍展现出良好疗效，打破了 "长期感染患者病毒库更难清除" 的传统认知。

目前 II 期数据显示，该药对以下人群效果更佳：

核苷类药物应答不佳者（如服药 1 年 HBV DNA 仍＞2000 IU/mL）；希望缩短疗程的患者（传统药物需长期服用，贺普拉肽联合治疗疗程或可控制在 24~48 周）；乙肝 e 抗原（HBeAg）阴性患者（这类患者病毒复制相对隐蔽，传统药物易漏靶）。

但需注意，该药暂不推荐用于：

肝功能失代偿期（如肝硬化腹水、肝性脑病患者）；合并 HIV、丙肝等其他病毒感染者（需先控制基础病）；孕妇及哺乳期女性（动物实验显示胚胎毒性风险，需进一步研究）。

目前最长随访数据为停药后 12 个月，联合治疗组 HBsAg 复阳率为 9%，显著低于对照组的 37%。专家解释，复发风险与治疗前 cccDNA 基线水平相关：若肝内 cccDNA 降至检测下限（＜100 拷贝 / 细胞），复发率可降至 5% 以下。这意味着，实现深度 cccDNA 清除的患者，有望获得长期缓解。

目前贺普拉肽已进入 III 期临床筹备阶段，计划在 2025 年 7 月启动全球多中心试验，中国、美国、欧洲同步入组 5000 例患者。若进展顺利，预计 2028 年可通过国家药监局审批。值得期待的是，该药已被纳入 "国家重大新药创制专项"，未来有望通过医保谈判纳入报销目录，降低用药成本。

从 II 期数据看，联合用药效果优于单药。研究人员建议，在治疗初期（前 12 周）可与恩替卡韦或替诺福韦联用，快速抑制血液中的病毒复制，为 cccDNA 清除创造条件；12 周后可根据 HBsAg 水平调整方案，部分患者可尝试单药维持。

四、理性看待突破：从 "功能性治愈" 到 "灭菌性治愈" 有多远？（一）当前突破的科学意义

贺普拉肽实现的 "cccDNA 清零"，严格来说属于 "功能性治愈"，即病毒复制被长期抑制，肝脏病变停止进展，但并非 "灭菌性治愈"（体内完全无病毒）。这是因为部分 cccDNA 可能整合到人类基因组中，形成潜在的病毒前体。但即便如此，功能性治愈已能将乙肝患者的肝癌风险降低 60% 以上（据《新英格兰医学杂志》2024 年数据），对改善患者预后意义重大。

在乙肝新药研发领域，美国吉利德、日本中外制药等巨头曾长期领先，但贺普拉肽是首个进入 III 期临床的中国原研 cccDNA 靶向药物。其研发路径打破了 "跟随式创新" 模式，通过解析 HBcAg 蛋白的空间结构，设计出完全自主知识产权的小分子化合物。这种 "从靶点发现到药物合成" 的全链条创新，标志着我国肝病治疗从 "仿制药大国" 向 "创新药强国" 的转变。

随着新药消息传播，部分患者可能产生以下误解：

"可以立即停用现有药物"：擅自停药可能导致病毒反弹，甚至引发肝衰竭，换药需在医生指导下逐步过渡；"治愈后无需定期体检"：即使实现 HBsAg 转阴，仍需每 6 个月监测肝功能和甲胎蛋白（AFP），因为乙肝相关肝纤维化仍有逆转可能；"所有乙肝患者都适用"：该药对急性乙肝、乙肝病毒携带者（HBsAg 阳性但肝功能正常）的疗效尚未明确，需避免盲目用药。

亲爱的病友们，贺普拉肽的突破，让我们看到了摘掉 "乙肝帽子" 的曙光。但请记住，医学进步从来不是一蹴而就：III 期临床仍需验证长期疗效，药物可及性也需要时间推进。当前最重要的，是做好三件事：

坚持规范治疗：现有药物仍是控制病情的基石，随意停药的风险远大于新药的期待；关注临床试验：符合条件的患者可通过 "药物临床试验登记与信息公示平台" 申请加入 III 期试验，提前获得新药治疗机会；拥抱健康生活：规律作息、均衡饮食、适度运动，这些看似简单的习惯，能让药物疗效事半功倍。

医学的温度，不仅在于新药的研发，更在于每个患者对生命的敬畏与坚持。让我们带着希望前行，更以科学的态度守护健康。