摘要：糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最严重、最常见的并发症之一，随着2型糖尿病发病率的增加，DN的 发病率也随之增加。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最严重、最常见的并发症之一，随着2型糖尿病发病率的增加，DN的 发病率也随之增加。

有研究显示，约25%的糖尿病患者会受到DN的影响，此外，目前可用的治疗只能改善DN患者的病情，但不能完全阻止其进展。

因 此，DN已成为我国最严重的公共卫生危机之一，急需对DN的流行病学特征、 危险因素和早期生物标志物进行评估，以便采取有效的干预措施。

肥胖也是一个日益普遍的全球公共卫生问题，有研究发现，超重和肥胖发 病率的增加是造成全球2型糖尿病患病率增加的主要因素。

根据世界卫生组织 的分类，肥胖通常通过体质指数（body mass index，BMI）来衡量，BMI也被 认为是驱动慢性肾病发展的因素。

在临床实践中，常见与肥胖相关的慢性肾病和与体重减轻相 关的肾功能改善，并且肥胖治疗的试验在改善肾功能方面取得了一定的成果。

先前的研究已经报道了在普通人群中，高BMI 和终末期肾病风险之间的关联。

流行病学研究发现，在基线时患有慢性肾病 的普通人群中，伴随代谢综合征的较高BMI与终末期肾病风险之间存在关联。

随着我国社会卫生事业的发展，老年患者的数量和肾活检的发生率逐年增加，延长了一些慢性疾病的病程，改变了慢性肾病的病理模式。

然而，年轻患者的患病情况也不容忽视，随着年轻患者中2型 糖尿病和肥胖的发病率的增加，越来越多的年轻患者出现了DN。

此前较早开展的研究表明，青年期发病的2型糖尿病的肾脏并发症在病程中较早出现，其 进展与成人期发病的2型糖尿病相似。

氨基酸在人体内发挥着不同的代谢或生化作用，在不同的病理条件下，部 分氨基酸会出现失衡，从而对各种生理过程和器官功能产生特定的负面影响。

有研究发现糖尿病患者与非糖尿病患者氨基酸代谢存在显著差异，氨基酸的代谢特征与2型糖尿病的发生发展密切相关。

此外，一项巢式病例对照研究 表明，天冬氨酸和天冬酰胺的升高可以预测糖尿病前期的进展。

氨基酸不仅是蛋白质的动态结构基石，而且是调节代谢的活性信号分子，血浆中的氨基酸水平由肾脏调节，肾脏在氨基酸的合成、降解、相互转化和管 状重吸收中具有重要的生化作用。

亮氨酸是一种必需支链氨基酸，在胰岛素 分泌、调节蛋白质转换和蛋白质合成中发挥作用，有研究表明亮氨酸对胰高血 糖素释放有积极作用。

高胰岛素血症可引起肾小球高血压和高滤过，增加肾小球静水压力， 增加肾血管通透性，增强钠重吸收，易发生进行性肾小球硬化，导致肾功能不全。

关于DN，已知的危险因素有：年龄、肥胖、性别、吸烟、高血压、高血糖、糖尿病病程较长、糖尿病诊断年龄较大、血脂异常、种族和家族史、遗传特征 （遗传易感性等。

肥胖也会增加患DN的风险，就性别而言，男性糖尿病患者发生DN 的可能性较高，然而，Huang等人认为女性性别是DN进展的独立危险因素。

适量饮酒，例如每天或偶尔喝一两杯酒，可以降低患慢性肾病的风险，然而， 过量饮酒会使肾功能恶化，高血压和高血糖的发生可增加患DN的风险。

总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白的浓度改变可对e GFR 的变化产生一定的影响，2型糖尿病持续时间越长，对机体的不良影响越大。

另外，尿白蛋白排泄量增加和非酒精性脂肪性肝病也是2型糖尿病患者发生DN的危险因素。

另外，高尿酸血症也可影响DN的发生发展，降低尿酸水平可以起到改善DN的作用，为了早期识别和减缓DN的进展，必须及早发现并控制其危险因素。

DN的发病机制复杂，涉及许多通路和介质：血流动力学改变、引起氧化 应激的代谢因子、肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活、 细胞信号传导和转录因子以及炎症因子等。

每个通路通过多种介质导致损伤 或与其他通路相互作用，所以，现阶段DN的确切致病机制仍不完全清楚，各 个通路在诱导DN中的作用也不确定。

炎症细胞在 肾脏的积聚程度与DN密切相关，炎症细胞在局部微环境中合成和分泌的促炎症细胞因子和致纤维化细胞因子可以直接破坏肾脏结构，进而触发上皮细胞 向间充质细胞过渡，进而导致细胞外间质的积累

另外，趋化细胞因子和粘 附分子能够吸引循环白细胞并促进这些细胞转移到肾组织，因此，这些分子也 是肾损伤的关键介质。

氧化应激是人体内的一种有毒现象，主要表现为细胞氧化/还原水平的差异。

一般来说，当细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生比例超 过正常比例时，就会产生氧化应激，从而导致细胞和组织损伤。

在糖尿病 中，ROS的主要来源包括多元醇链、晚期糖基化终产物和NADPH氧化酶 （NADPH oxidase，Nox），亚型Nox 4是一种酶，在肾脏产生ROS中起最重要 的作用。

有研究已观察到氧化应激在DN中的作用，抑制氧化应激对DN有一 定的改善作用，有证据表明，DN期间的氧化应激最终导致正常肾脏稳态及其 正常功能的破坏。

高血糖引起的ROS增加是DN发病机制的中心环节，由于细胞对胰岛素的抵抗或缺乏胰岛素合成，高血糖水平通过激活各种细胞反应，在产生ROS中起重要作用，从而导致DN等有害影响。

血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）是一种细胞因子，通过全身作用和 肾脏中RAS的局部激活，对肾脏产生多种影响。

Ang II是RAS的主要作用 因子，主要通过血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）对Ang І的裂解而产生，高糖也可以刺激Ang II的产生。

Ang II的多种肾内活性是通 过与位于肾小动脉、肾小球系膜细胞和近端肾小管细胞膜上的Ang II 1型（AT1R） 受体结合来诱导的。

肾小球中AT1R的激活可加速肾脏损伤和炎症，ACE2 是ACE的同系物，可通过促进局部Ang II的降解而改善肾脏疾病，ACE2缺乏 可加重Ang II诱导的肾纤维化和炎症。

Ang1-7虽然本身没有任何扩血管作用，但可介导传入性小动脉血管扩张， 拮抗Ang II的肾血管收缩作用。

ACE2/Ang 1-7/Mas轴可能负向调节经典RAS 的活性，并可能发挥肾保护作用有研究表明，Ang-II是一个“主”分子，在肾损伤中起着中心作用，而氧化应激是细胞损伤中不可或缺的一部分。

代谢组学方法在肾脏病学研究方面尤其有前景，代谢产物可能在DN发病机制中发挥作用。

脂类是细胞存活所必需的生物分子，具有运输、免疫、传递信号和维持细 胞结构等功能，在调节细胞内稳态中起重要作用。

在一些遗传和代谢病理中， 细胞质脂滴的积累影响炎症和纤维化的进展，部分脂质介质与炎症反应的激 活、ROS的产生、线粒体功能障碍、自噬失调、内质网应激和细胞凋亡有关。

这主要是由于中间有毒代谢物的积累，如二酰甘油、脂肪酰辅酶a、神经酰胺和 鞘脂，这些代谢物参与PKC激活、甘油三酯合成和线粒体功能障碍。

脂质积累导致的细胞内稳态失调被定义为脂毒性，这是一种以代谢、炎症和氧化途 径激活为特征的现象，最终可引发细胞死亡。

肾脏脂毒性与肾功能不全以及DN患者的一些病理特征有关，脂质和脂蛋白代谢异常在肾脏损害中起着关键作用。

在DN的高血糖、炎症和氧化环境中，脂 质代谢的这些异常变化会导致动脉粥样硬化和肾损伤的进展。

DN是一种由遗传和环境因素介导的复杂疾病，许多细胞和分子机制参与糖尿病肾损害，早期发现DN高危患者的生物标志物可以帮助我们更好地管理DN并防止其进展。

然而，目前没有生物标志物能够反映潜在肾脏组织病理变化的严重程度，无法有效地预测肾损害的进展，且无法将DN的危险性与糖尿病病人进行分层。

然而，诊断DN也面临着一 些挑战，部分DN患者无典型临床症状，现阶段，筛查和诊断DN仍然是基于蛋白尿评估。

蛋白尿的发生和持续是糖尿病患者发生肾脏疾病最重要的危 险因素之一，因此，是否应该对个体进行筛查以发现微量白蛋白尿或筛查以 预测DN，这仍然是一个有争议的问题。

肾活检是诊断和预后信息的金标准测试， 但在大多数中心，通常仅在怀疑有其他肾脏病理学时才进行。

DN的发病机制复杂，且缺乏特异性和有效的干预靶点，目前治疗效果不佳，DN的常规治疗包括降血压、降血糖、RAS阻滞剂和降脂治疗等。

另外，RAS阻断治疗 通常只在持续性蛋白尿后才开始，这使得较难确定开始强化治疗干预的正确 时间。

研究表明，严格的血糖控制和血压控制以及RAAS阻断，只能减缓DN 进展速度，但不能阻止或逆转疾病，因此，迫切需要针对DN病理机制，开发新的治疗方法。

来源：Mr刘聊健康