摘要：氟原子及其基团的引入能显著调节母体分子的理化性质与生物活性，推动有机氟化合物在药物研发和功能材料等领域的突破性应用。尽管氟元素在地壳中丰度位列第13位，天然有机氟化物的稀缺性促使合成化学家致力于开发新型氟化试剂。其中，氮基氟化试剂因其独特的"软性"氮原子与"硬
氟原子及其基团的引入能显著调节母体分子的理化性质与生物活性，推动有机氟化合物在药物研发和功能材料等领域的突破性应用。尽管氟元素在地壳中丰度位列第13位，天然有机氟化物的稀缺性促使合成化学家致力于开发新型氟化试剂。其中，氮基氟化试剂因其独特的"软性"氮原子与"硬性"氟原子的协同效应，以及氮基团丰富的化学性质，已成为实现氟原子及各类含氟基团（包括氟烷基、氟烷胺基、氟硫基、氟磺酰基、氟烷磺酰基和氟烷氧基等）转移的重要工具（图1）。
图1. 含氟氮试剂发展历程中的代表性里程碑事件
相较于O-F试剂和XeF2等传统氟化试剂，N-F型亲电氟化试剂在反应活性、操作安全性、储存稳定性及制备经济性方面展现出显著优势。值得关注的是，这类分子已突破单一氟化功能局限，例如经典试剂N-氟代双苯磺酰亚胺（NFSI）近年被拓展应用于胺化、磺酰化及氧化反应体系。更引人注目的是，其作为多功能合成子与催化剂的创新应用，为复杂分子构建提供了新范式。
从分子设计角度，氮元素作为生命体系及功能材料的核心组成单元，其氟化衍生物常表现出独特的药代动力学特性，包括增强的代谢稳定性及提升的血脑屏障穿透效率。这一特性使得含氟氮杂化合物在新药研发中占据重要地位：2018-2023年间获批的11个氟代药物中均含有氮连接氟结构（图2），充分印证了该研究方向的临床转化价值。
图2. 2018年至2023年批准的含氟氮药物结构
本综述首先依据氮原子连接氟基团的类型（包括N-F、N-RF、N-SRF及N-ORF等）对含氟试剂进行分类阐述，随后全面评述了含氟砌块、催化剂、药物分子及农用化学品等含氮有机氟化功能体系。探讨含氟氮砌块与催化剂的合成策略；综述氮连接氟药物及农用化学品的研发进展。已全面收录截至2023年底报道的各类氮基有机氟功能分子，具体包括104种试剂实例、52种构建砌块、25种催化剂、22种药物分子及20种农用化学品（鉴于相关研究体量庞大，若有疏漏之处，作者深表歉意）。该综述不仅能够清晰展现氮基有机氟化学领域取得的重大进展，更能为未来以环境友好的方式开发新型氮基有机氟功能分子提供创新思路。
Nitrogen-Based Organofluorine Functional Molecules: Synthesis and Applications
Shuai Liu†, Jun Zhou†, Lu Yu†, Yingle Liu†, Yangen Huang*, Yao Ouyang*, Guo-Kai Liu*, Xiu-Hua Xu* and Norio Shibata*
Chem. Rev., 2025, DOI: 10.1021/acs.chemrev.4c00661
作者简介
刘帅，江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心助理研究员。2019和2023年在东华大学分别获得硕士和博士学位，师从卿凤翎院士，博士期间主要从事三氟甲氨基化试剂的开发及其应用研究，开发了首例自由基型三氟甲氨基化试剂。2023年6月加入江西师范大学国家单糖中心进行教学科研工作。迄今在国际高水平杂志Chem. Rev.; J. Am. Chem. Soc.; Nat. Commun.; Org. Lett.; Green Synth. Catal. 等国际期刊发表论文十余篇，目前研究方向为糖苷合成化学与有机氟化学的合成方法。
周军，2014年获郑州轻工业大学化学学士学位，2017年获华东理工大学有机化学硕士学位，2020年于日本名古屋工业大学（师从Norio Shibata教授）与名古屋大学（师从Hidetoshi Hayashi教授）联合培养获得纳米药物科学博士学位。2021年起在名古屋工业大学Shibata教授课题组从事博士后研究，2023年晋升为该校客座助理教授。其研究领域涵盖含氟化合物的合成与转化，包括选择性C-F键官能团化、不对称氟化及药物氟化学。
欧阳瑶，2016年获中国药科大学学士学位，随后在中国科学院上海有机化学研究所卿凤翎院士指导下攻读博士学位，专注于电化学/光氧化还原氟烷基化反应研究。2021年加入康奈尔大学及普林斯顿大学Todd Hyster教授课题组从事博士后工作，主要研究利用"烯"还原酶和PLP依赖酶的光酶促非天然反应。现于伊利诺伊大学香槟分校Wilfred van der Donk教授实验室开展博士后研究，致力于探索羊毛硫肽合成酶的底物多样性。
刘应乐，四川轻化工大学教授，2014年于东华大学卿凤翎院士课题组获有机化学博士学位，四川大学-宜宾天原集团股份有限公司博士后，美国爱达荷大学访问学者，硕士生导师，宜宾市高层次人才，盐都百千万英才计划科技菁英。主要从事功能性有机化合物的合成与性能研究。具体包括富氮含能材料的合成与计算、含氟有机化合物的合成方法学及药物活性筛选、宜宾油樟有效成分的高值化应用及转化研究。主持国家自然科学青年基金、国家自然科学基金面上项目(联合)、中国博士后基金面上项目等项目20余项。以第一作者或通讯作者在化学或材料类知名期刊Chem. Eng. J., J. Mater. Chem. A, Chem. Commun., J. Org. Chem., Dalton Trans., Chem. Asian J., Org. Chem. Front., Energet. Mater. Front.等发表SCI论文30余篇。授权发明专利5件、处于实审阶段发明专利5件。
余露，2020年获厦门大学化学学士学位，现为南开大学薛小松教授课题组博士研究生，主要从事有机化学的结构-活性关系及反应机理的密度泛函理论计算研究。
黄焰根，2004年于上海有机所卿凤翎院士课题组获有机化学博士学位，先后在澳大利亚新南威尔士大学Roger W Read教授（2004-2005）及美国爱达荷大学Jean'ne M Shreeve教授（2006-2008）课题组从事博士后研究。2008年加入东华大学，主要研究方向为有机氟化合物及氟化功能材料的合成方法学。
刘国凯，深圳大学医学部药学院副教授、硕士生导师，药物化学教研室主任。2004年毕业于中科院成都有机所获硕士学位，2013年博士毕业于日本名古屋工业大学，师从有机氟化学家Norio shibata教授。曾先后在康龙化成(北京)、益鹏生物(深圳)技术有限公司、香港理工大学(合作导师:陈新滋院士)、香港中文大学深圳研究院(合作导师:黄乃正院士)从事技术研发和学术研究。2013年底加入深圳大学。主要研究方向为有机氟化学和药物化学研究，至今已在Angew. chem. Int. Ed., Sci. china Chem., Org: Lett., Chemn. Commun., 0rg.Chem. Front., Adv. Synth. Cata1.等刊物上发表SCI论文30余篇，授权发明专利3项，申请发明专利2项。深圳市高层次人才计划，深圳市南山区领航人才，深圳大学第八届青年教师讲课竞赛二等奖，腾讯益友优秀教师。现任广东省自然科学基金项目评审专家，深圳市科技创新委专家，深圳市医药绿色合成委员会委员，深圳市制药行业高级职称评审专家，广东省化学会有机化学分会委员。
徐修华，中科院上海有机化学研究所副研究员。2003年获南开大学学士学位，2008年于上海有机所卿凤翎院士课题组获博士学位。先后在法国鲁昂大学Dominique Cahard教授（2010年，博士后）、日本名古屋工业大学Norio Shibata教授（JSPS博士后）课题组从事研究。2013年底回国加入上海有机所卿凤翎院士课题组任副研究员，已经在国内外学术期刊上发表SCI论文百余篇，包括Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.和 Angew. Chem. Int. Ed.等。在2012年获得日本学术振兴会（JSPS）博后奖学金；2015年入选上海市浦江人才计划；2016年成为中科院青年创新促进会会员。主要研究方向为含氟试剂与材料的开发。
Norio Shibata，现任名古屋工业大学教授。1993年于大阪大学药学研究科获得博士学位（导师：Y. Kita教授）。其科研经历包括：牛津大学戴森•佩林斯实验室（合作导师：Sir Jack. E. Baldwin教授）、相模化学研究中心（合作导师：S. Terashima博士）。曾任Toyama Medical & Pharmaceutical University讲师，后晋升为名古屋工业大学副教授。研究方向聚焦于合成氟化学与药物氟化学领域。其学术贡献涵盖新型氟化试剂开发、含氟生物活性分子合成及氟同位素标记技术等前沿方向。其重要学术荣誉包括：英国皇家化学会氟化学奖（2005）；伊都实验室研究基金会氟化学研究激励奖（2009）；日本药学会领域科学促进奖（2010）；文部科学大臣科学技术奖（2014）；日本化学会创新研究奖（2015）；中国化学会黄维垣氟化学奖（2015）；美国化学会氟化学创新研究奖（2019）；碘科学学会奖（2019）；第18届绿色与可持续化学文部科学大臣奖（2019）；英国皇家化学会会士（2021）；法国LabEx SynOrg卓越讲座教授（2022-2023）。
来源：X一MOL资讯
