Nat Commun丨空军军医大学季乐乐/邢金良研究发现AKAP1通过抑制GPAT1活性对MASLD起保护作用

摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与肥胖密切相关，当肝脏发生明显的炎症损伤时，可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎。A激酶锚定蛋白1（AKAP1）已被证明可以控制棕色脂肪细胞中的脂质积累。然而，AKAP1信号转导在肝脏脂质代谢和MASLD中的作用仍然知之甚

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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与肥胖密切相关，当肝脏发生明显的炎症损伤时，可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎。A激酶锚定蛋白1（AKAP1）已被证明可以控制棕色脂肪细胞中的脂质积累。然而，AKAP1信号转导在肝脏脂质代谢和MASLD中的作用仍然知之甚少。

2025 年 5 月 8 日，空军军医大学季乐乐、邢金良共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Hepatic AKAP1 deficiency exacerbates diet-induced MASLD by enhancing GPAT1-mediated lysophosphatidic acid synthesis”的研究论文。研究表明肝细胞特异性AKAP1缺陷分别加剧了高脂饮食和快餐饮食雄性小鼠的肝脂肪变性和脂肪性肝炎。

机制上，AKAP1以PKA依赖性方式直接磷酸化和灭活甘油-3-磷酸酰基转移酶1（GPAT1），从而抑制溶血磷脂酸（LPA）的产生。肝细胞中内源性LPA的增加促进了肝细胞甘油三酯（TG）的合成，并在Kupffer细胞中引发了明显的炎症反应。恢复肝脏AKAP1或通过GPAT1敲低抑制LPA水平可缓解MASLD恶化。总体而言，AKAP1通过抑制GPAT1活性对MASLD起保护作用，突出了靶向AKAP1/PKA/GPAT1信号体进行MASLD治疗的潜力。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），也称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是慢性肝脏疾病的常见病因。截至目前，只有resmetirom被FDA批准用于治疗MASH中度至晚期肝纤维化。然而，长期疗效和安全性仍需通过临床试验进一步评估。MASLD发生和进展的潜在机制仍然需要阐明。

MASLD和MASH的主要驱动因素是关键代谢底物、碳水化合物和脂肪酸（FA）的肝脏超负荷，导致有毒脂质种类的积累。这些脂毒性脂质诱导肝细胞应激、凋亡和死亡，导致以肝细胞损伤、炎症、星状细胞活化和过量细胞外基质进行性积累为特征的MASH发生。当脂肪酸氧化（FAO）和脂质输出不能抵消增加的脂肪酸摄取和合成时，就会发生肝脂肪变性。因此，阐明FA在肝细胞中的命运对于理解MASH的代谢基础至关重要。在肝细胞中，增加的FA需要被酰基辅酶A合成酶（ACS）激活以形成酰基辅酶A，然后进行β氧化或再酯化成甘油脂和磷脂。甘油-3-磷酸酰基转移酶1（GPAT1）是一种由GPAM编码的线粒体外膜（OMM）蛋白，可将新形成的酰基辅酶A转化为溶血磷脂酸（LPA），并阻止它们转化为酰基肉碱。因此，有人提出GPAT1可能作为一个阀门，将酰基辅酶A从β氧化转移到甘油三酯（TG）合成。最近的GWAS还表明，GPAM中的功能丧失变异对人类MASLD的风险表现出保护作用。这些研究表明GPAT1与MASLD发展之间存在密切关系，更好地了解控制这种酶活性的调节因子可能有助于开发MASLD的潜在治疗方法。

A激酶锚定蛋白1（AKAP1）作为支架蛋白，可将蛋白激酶A（PKA）以及其他信号转导蛋白和RNA募集到OMM。它整合了细胞间信号转导级联反应，以维持线粒体网络和生物能量学、细胞钙稳态和活力。因此，AKAP1可以促进信号体在OMM上的组装，并作为线粒体信号传导的中心枢纽。使用AKAP1敲除小鼠的几项研究阐明了AKAP1在支持压力环境中心血管、肺和神经元细胞存活中的作用。之前曾报道过AKAP1抑制棕色脂肪细胞中的β氧化并促进饮食诱导的肥胖。然而，AKAP1在MASLD发展中的作用以及AKAP1调节肝脏脂质代谢的机制仍不确定。

在这里，研究报告了令人惊讶的发现，即AKAP1对FAO没有影响，但通过以PKA依赖性方式磷酸化和灭活关键限速酶GPAT1显著抑制肝细胞中TG的合成。在快餐饮食（FFD）诱导的小鼠MASH模型中，肝细胞特异性AKAP1缺陷加剧了肝脂肪性肝炎，而肝脏中AKAP1的恢复挽救了肝细胞特异性AKAP1缺陷小鼠中恶化的MASH。机制上，在AKAP1缺乏的情况下，GPAT1衍生的LPA是肝脏TG合成和肝脏炎症的关键介质。这些发现表明，AKAP1信号体在OMM上建立了一个PKA活性升高的微域，精确地控制了酰基辅酶a的命运，从而调节TG的合成和肝脏炎症。