摘要：抗体 - 抗原复合物结构预测在生物医学研究中具有重要价值，不仅有助于理解免疫应答机制，更能为治疗性抗体设计提供关键依据。然而，实现原子精度的抗体 - 抗原复合物预测仍具挑战性，现有预测模型往往存在不确定性。

编辑丨coisini

抗体 - 抗原复合物结构预测在生物医学研究中具有重要价值，不仅有助于理解免疫应答机制，更能为治疗性抗体设计提供关键依据。然而，实现原子精度的抗体 - 抗原复合物预测仍具挑战性，现有预测模型往往存在不确定性。

深度学习技术的进步，特别是 AlphaFold 的出现，为蛋白质结构预测带来了新希望。虽然 AlphaFold 在普通蛋白质复合物预测中表现卓越，但其在抗体 - 抗原复合物结构预测上成功率较低，主要原因是缺乏协同进化（co-evolutionary）约束。

基于物理学的分子对接工具可用作复合物结构预测的替代方法，但这类工具普遍缺乏对蛋白质骨架柔性的有效模拟，限制了对接的准确性和适用性。

这一局限在抗体的互补决定区（CDR），尤其是具有构象多样性的高变区 CDR-H3 环，显得尤为突出，该区域对抗原识别具有关键作用。

近期，来自加拿大国家研究委员会 (NRC) 人类健康治疗小组的研究团队提出了一种新策略，称为「AI 增强的物理对接」，利用 AI 引导的抗体建模工具生成 CDR 呈现多样性的结构集合，并将其整合到基于 AlphaFold2 的重新评分对接流程中。

论文地址：https://academic.oup.com/bioinformatics/article/41/4/btaf129/8093612?login=false

研究团队从 SAbDab 数据库收集了抗体 - 抗原复合物结构，抗体模型由 IgFold、ABodyBuilder2 和 EquiFold 生成，抗原模型通过从晶体结构中刚性解离获得，并使用 SCWRL4 扰动侧链空间排布以模拟更真实的未结合状态。

该研究采用蛋白质 - 蛋白质分子对接软件生成抗体 - 抗原复合态，并将对接性能与 SOTA 蛋白质预测方法 AlphaFold 和 Boltz-1 进行了比较。

图示：IgFold、ABodyBuilder2和EquiFold预测的抗体集合结构多样性展示。（来源：论文）

客观比较工作流程截然不同的工具是具有挑战性的：深度学习工具从序列数据出发，而传统对接工具则依赖已知结构。

对接成功率受输入抗体模型质量影响，当模型更接近结合态结构时成功率显著提升。

在使用晶体结构抗原进行的模拟对接实验中，结果充分证明了 AI 增强的对接方法相较于 AlphaFold2 的优势。而对接方法相比 Boltz-1 虽然也有所改进，但改进幅度相对有限。

值得注意的是，无论是表位作图还是抗体设计应用场景，当前对接方法的性能仍显著落后于 AlphaFold3。不可否认，随着 AlphaFold3 的出现，物理对接的适用场景已收窄。研究团队认为物理对接仅适用于能生成高置信度抗体模型的情况，否则应采用更精准的 AI 复合物预测技术。

来源：科学小牧