摘要：此后几年，蔡立慧团队继续深耕，发表了多篇顶刊：2019 年，该团队发现，40 赫兹的声音暴露也可以使小鼠大脑里的 β 淀粉样蛋白减少，并且作用范围比 LED 灯更加广泛；2021年，在第 15 届国际老年痴呆和帕金森氏病国际会议上，他们公布了数字疗法 γ 频率

2016年，Nature 刊登了麻省理工学院蔡立慧团队的研究论文，他们发现频率为 40 赫兹的 LED 灯可以消除小鼠大脑里的 β 淀粉样蛋白。

此后几年，蔡立慧团队继续深耕，发表了多篇顶刊：2019 年，该团队发现，40 赫兹的声音暴露也可以使小鼠大脑里的 β 淀粉样蛋白减少，并且作用范围比 LED 灯更加广泛；2021年，在第 15 届国际老年痴呆和帕金森氏病国际会议上，他们公布了数字疗法 γ 频率神经调节的 2 期临床研究数据，40 赫兹声/刺激光可减少脑内的 β 淀粉样蛋白、改善认知；2024 年，该团队发现，40 赫兹多感官刺激能够促进 AD 小鼠脑脊液和间质液交换，加速淀粉样蛋白的淋巴清除。

越来越多的研究发现，让人类志愿者或动物模型接受 40 赫兹（即大脑“伽马”节律频率）的光、声和/或触觉刺激，可对神经系统健康产生益处。

近日，该研究团队报告了新成果，他们发现这种 40 赫兹感官刺激能改善唐氏综合征基因工程模型小鼠的认知能力与神经回路连接性，并促进新神经元生长。

对于这项研究成果，蔡立慧表示令人振奋，但她也提醒，这种名为 GENUS 的方法，是否能为唐氏综合征患者带来临床益处，还需开展更多研究加以验证。她所在的实验室已在麻省理工学院开展了一项针对人类志愿者的小规模研究。

“虽然这项研究首次通过不完善的小鼠模型，证明了 GENUS 对唐氏综合征的有益作用，但我们仍需谨慎对待，因为目前尚无数据表明这一结论是否同样适用于人类。” 蔡丽慧说道。

不过她表示，最新发表的论文进一步证明，GENUS 疗法能够在多种病理状态下，对大脑产生广泛而具有修复性的“稳态”健康调节作用。虽然目前大多数 GENUS 研究都集中在人类或小鼠的阿尔茨海默病治疗上，但其他研究也发现，这种刺激对“化疗脑”（化疗后认知障碍）和中风等病症同样具有改善效果。

唐氏综合征治疗新突破

在这项研究中，由博士后 Md Rezaul Islam 和 Brennan Jackson 博士（2023 届）带领的研究团队，选用了常用的“Ts65Dn”唐氏综合征小鼠模型。该模型虽不能完全模拟人类的唐氏综合征，但概括了这种疾病的关键特征。

在论文的第一组实验中，研究团队发现，让小鼠每天接受 1 小时、为期 3 周的 40 赫兹光和声刺激后，它们在三项标准短期记忆测试中的表现显著提升。其中两项测试涉及区分新事物和熟悉事物，另一项则与空间导航有关。由于这些记忆任务与大脑中的海马体区域有关，研究人员观察了该区域的神经活动，发现接受 GENUS 刺激的小鼠，其活动指标相比未接受刺激的小鼠有显著增加。

为深入探究受刺激小鼠认知能力提升的原因，研究人员检查了海马体中的细胞基因表达是否发生变化。为此，研究团队运用了单细胞 RNA 测序技术，该技术能够读取近 16000 个单个神经元和其他细胞将 DNA 转录为 RNA 的情况，而这是基因表达的关键步骤。结果显示，接受刺激和未接受刺激的小鼠神经元中，许多基因的表达变化明显，且这些变化与神经回路连接（突触）的形成和组织直接相关。

为证实这一发现的重要性，研究人员直接观察了受刺激和对照组小鼠的海马体。他们发现，在海马体的关键亚区——齿状回中，受刺激小鼠的突触数量明显更多。

深入研究

研究团队不仅检测了单个细胞的基因表达，还对数据进行分析，以评估多个基因之间是否存在协同模式。结果发现了多个共表达“模块”。

部分结果进一步证实，40 赫兹刺激使小鼠的突触连通性得到显著改善；另一关键发现则凸显了 TCF4 的作用，TCF4 是基因转录的关键调控因子，参与新神经元的生成。

研究团队对基因数据的分析显示，唐氏综合征小鼠的 TCF4 表达水平较低，但在接受 GENUS 刺激的小鼠中，TCF4 的表达有所改善。研究人员通过实验发现，受刺激小鼠齿状回中的神经发生现象比未受刺激的小鼠更为明显。研究人员指出，虽然 TCF4 表达增加与神经发生之间只是存在相关性，但他们推测，新神经元数量的增加或许至少能部分解释新突触增多和短期记忆功能改善的现象。

“齿状回中假定功能性突触的增加，可能与唐氏综合征小鼠接受 GENUS 治疗后成年神经发生增加有关。”Islam 说道。这项研究首次证实了 GENUS 与神经发生增加之间的关联。

对基因表达模块的分析还带来了其他重要发现。一组在正常衰老和阿尔茨海默病中表达通常会下降的基因，在接受 40 赫兹感觉刺激的小鼠中仍保持较高表达水平。

研究人员还发现，接受刺激的小鼠海马体中，表达 Reelin 的细胞保留得更多。在阿尔茨海默病中，表达 Reelin 的神经元尤为脆弱，但该蛋白的表达与 Ts65Dn 小鼠发展出的阿尔茨海默病病理中的认知弹性有关。约 90% 的唐氏综合征患者会在 40 岁后患上阿尔茨海默病。

“在这项研究中，我们发现 GENUS 提高了唐氏综合征小鼠模型海马体中 Reln+ 神经元的比例，这表明 GENUS 有助于促进认知弹性。”Islam 说道。

蔡丽慧和 Islam 表示，结合其他研究来看，这些新结果进一步证明，GENUS 有助于在细胞和分子层面刺激大脑，使其对疾病病理引发的异常产生稳态反应，无论是阿尔茨海默病的神经退行性变、化疗脑的脱髓鞘，还是唐氏综合征的神经发生缺陷。

不过，研究作者也指出了这项研究存在的局限性。Ts65Dn 模型并非人类唐氏综合征的完美模拟，且实验所用小鼠均为雄性。此外，研究中的认知测试仅衡量了短期记忆；此外，尽管这项研究具有创新性，广泛检测了 GENUS 刺激下海马体的基因表达，但并未研究其他对认知至关重要的脑区（如前额叶皮层）的变化。

原文链接：

来源：麻省理工科技评论APP