摘要：随着不对称合成化学的深入发展，以碳中心为核心的对映选择性构建策略已日臻完善。相比之下，杂原子（如硫、磷等）手性的构建与调控仍面临诸多挑战，发展相对滞后。以含五价磷（P(V)）中心的手性化合物为代表，此类分子广泛存在于天然产物、药物以及催化剂等诸多功能分子当中（

随着不对称合成化学的深入发展，以碳中心为核心的对映选择性构建策略已日臻完善。相比之下，杂原子（如硫、磷等）手性的构建与调控仍面临诸多挑战，发展相对滞后。以含五价磷（P(V)）中心的手性化合物为代表，此类分子广泛存在于天然产物、药物以及催化剂等诸多功能分子当中（图1A），展现出独特的结构和功能特性，因此，其对映选择性构建日益受到关注。目前，手性磷化合物的合成主要依赖于对映体拆分、化学计量的手性拆分剂以及手性辅助剂驱动的非对映选择性转化。近年来，对映选择性催化构建手性磷化合物的研究取得了显著进展。例如，利用二级膦氧化物（SPO）参与的P–C键不对称偶联反应，已实现前手性磷中心的立体选择性功能化，间接构筑P(V)手性中心。尽管此类策略成果显著，然而基于P–O或P–N键构建过程中对磷手性的直接催化控制仍面临一定局限。在此背景下，Jacobsen 与 Dixon 分别发展了以硫脲类氢键供体为代表的非共价催化体系，实现了对手性膦酸酯、次膦酸酯及膦酰胺的高对映选择性合成（图1B，策略1）。另一方面，在亲核催化剂参与下，通过与磷底物形成共价中间体，可进一步调控P–O或P–N键的立体选择性构建，提供了一种互补的合成路径（图1B，策略2）。基于该策略，张万斌、DiRocco、Miller 等开展了多项具有原创性的研究。尽管这些体系在P–O键构建中展现出优异的效率，但其反应多为非对映选择性，尚未实现催化剂对P(V)手性中心的对映选择性直接控制。因此，发展基于亲核催化的对映选择性策略，以构建结构多样的手性磷化合物，仍是该领域亟待解决的核心挑战，具有重要的科学意义与应用潜力。

氮杂环卡宾（N-heterocyclic carbene, NHC）作为一类重要的有机催化剂，凭借其新颖的活化机制及多样化的NHC-活性中间体，已广泛应用于多种（非）对映选择性碳–碳及碳–杂原子键构筑反应中（图1C，左），在手性功能分子的合成研究中占据重要地位。与碳中心NHC中间体已被系统研究形成鲜明对比的是，杂原子唑鎓中间体的开发则显著滞后。前期，池永贵教授团队构建了亚磺酰基唑鎓中间体，实现了S(IV)中心的共价键活化新模式，拓展了NHC催化的反应类型。尽管上述基于硫中间体的研究已取得初步进展，然而其他杂原子衍生的唑鎓盐（如膦酰基唑鎓盐）仍未被有效构建与应用。若能实现对这类中间体的催化捕获，将为磷–氧/氮键的选择性构建提供新的合成路径，尤其对实现P(V)手性中心的催化构建具有重要意义与潜在突破价值。

池永贵教授团队长期致力于有机催化合成及医药农药的研发生产。近日，池永贵（点击查看介绍）及伍星星教授（点击查看介绍）与郑州大学魏东辉教授（点击查看介绍）团队（负责反应机理计算工作）合作，开发了一种新颖的NHC共价有机催化策略，实现了通过P–O键形成构建手性磷骨架的对映选择性转化（图1D）。该方法的关键在于NHC催化剂与稳定的活化膦酸酯1发生加成反应，生成具有催化活性的膦酰基唑鎓中间体IA。与传统通过催化剂氮原子与磷中心直接成键的共价催化模式不同，该策略基于膦酰基唑鎓中间体的构建，为后续P–O键的对映选择性形成提供了高效路径。所得手性P(V)产物携带硝基苯酚作为优良离去基团，为进一步立体专一性转化（如亲核取代反应实现与天然产物、药物或其他生物活性分子的P–O/N键偶联）提供了通用性合成平台。此外，该类手性磷化合物在水稻植物病原体的抑制中表现出显著抗菌活性，显示出其在新型农药分子设计中的潜在应用价值。

图1. P(V)手性化合物构建催化合成策略

作者以磷酸酯1a与1-萘酚（2a）作为模型反应体系，展开了P(V)中心去对称化反应研究（表1）。作者首先考察了手性NHC催化剂（NHC A-E）控制产物3a的P-立体中心的能力。结果显示，催化剂C在产率和立体选择性方面表现出较好的效果 (85%，76:24 er，entry 4)。另外，为构建更高效的催化体系，作者在NHC C存在的催化条件下考察碱和溶剂对反应体系的影响。优化发现，K2CO3和Na2CO3提高选择性但收率有所降低（entry 6-7），氟苯溶剂效果显著（85%收率，97:3 er；entry 11）。此外，2,6-二取代离去基团的空间位阻对立体控制至关重要，改用4-硝基苯基（1a'）时选择性骤降至57:43 er（entry 12）。

表1. 磷手性构筑催化条件筛选

在确立最佳反应条件后，作者研究卡宾催化制备P(V)-手性膦酸酯3的底物普适性（图2）。首先考察酚类化合物2中芳香环上不同取代基在催化反应中的表现。在最优条件下，当2的芳香环对位含有甲基、氯和溴取代时，以68-90%产率和高对映选择性的产物3b-3d。具有扩展共轭芳香性的1-羟基芘顺利反应，以81%产率和96:4 e得到产物3e。含有2,4-双取代基的酚类和生物活性酚类也能以良好产率和选择性得到相应产物3f-3l。遗憾的是，多种硫醇、胺类及脂肪醇未能以理想结果获得相应P(V)-手性产物。

随后，作者以2a为模型酚底物（图2），探索膦酸酯1的普适性。最优反应条件对膦酸酯1芳香环上多种取代基均表现出良好耐受性。例如，当1的苯基对位带给电子基时，均能以优异对映选择性获得相应手性膦酸酯3m-3p。此外，含甲氧基、苯基和氯取代的底物也以70-88%产率及高对映体选择性得到相应产物3q-3s。在最优条件下，缺电子底物参与反应分别以88%产率（98:2 er）和75%产率（97:3 er）生成产物3t-3u。另外，在苯环的间位和邻位引入不同取代基也均兼容，以60-93%的产率和优异的立体选择性得到手性膦酸酯类化合物3v-3x。杂芳基修饰的膦酸酯在该催化体系中表现出优异的兼容性，能以高立体选择性获得相应手性产物3y-3z。该策略对脂肪族膦酸酯同样具有适用性（3za，90% 收率, 77:23 er）。

图2. 手性化合物3的不对称合成底物普适性考察

产物3a以硝基苯酚作为离去基团，通过立体专一性亲核取代反应实现二次衍生化（图3）。具体而言，在四氢呋喃溶剂体系中，手性膦酸酯3a与醇类亲核试剂（甲醇、氘代甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇）在叔丁基氯化镁存在下可高效发生亲核取代反应，以60-85%的收率和优异的对映选择性获得相应膦酸酯衍生物5a-5e。此外，核苷类化合物被顺利引入光学富集的P(V)结构单元，得到产物5f-5g（收率中等，非对映体比>20:1）。乙酰基保护的D-呋喃核糖苷和L-薄荷醇也成功实现功能化，获得高收率和高立体选择性的膦酸酯5h-5i。此外，该反应条件也适用于多种萜烯类化合物中P-O键的构建（5j-5l）。作者进一步实现了硫醇亲核试剂的膦酰化反应（5m）。值得注意的是，膦酸酯3a的P-N键衍生化也得以实现，以高对映纯度制备了多种膦酰胺类化合物5n-5p。这种两阶段合成策略可轻松实现多种商用药物（如氨苯砜5r和苯佐卡因5s）的前药修饰。

图3. 通过P-O/S/N键二级构建实现P(V)手性化合物的多样化合成

通过直接处理膦酸酯产物5c与多种格氏试剂在四氢呋喃中的反应，成功制备了具有P(V)手性的膦酸酯衍生物6（图4）。研究表明，无论是脂肪族还是芳基溴化镁试剂，均表现出高度选择性，能高效的进行亲核加成反应生成相应的P-手性产物6a-6c（图4a）。值得注意的是，通过调控格氏试剂的加料顺序，可实现对三级氧化膦7两种立体构型的定向合成（图4b）。研究还证实，所得氧化膦7a经MeOTf-LiAlH4和BH3•THF体系还原后，能以70%的总收率转化为相应膦化氢，并形成高光学纯度的硼烷络合物8（图4c）。

图4. P-手性化合物的立体专一性亲核取代反应

为阐明催化反应过程，作者在最佳条件下对模型反应进行了非线性效应和实验动力学研究。此外，作者进行了初步DFT计算（图5）：首先，NHC C对磷酸酯1a发起亲核进攻，分别通过过渡态 (R)-TS1和 (S)-TS1形成五配位P(V)中间体 (R)-M1与 (S)-M1。作者考察了CsHCO3及其共轭酸CsH2CO3+协助的两种质子转移路径，计算结果表明：包含2,6-二硝基酚阴离子解离耦合质子转移的步骤，以及萘酚2a亲核进攻耦合质子转移的步骤，均可分别通过过渡态为 (R)/(S)-TS2Cs与 (R)/(S)-TS3Cs顺利进行，最终NHC配体易发生解离，生成对映体富集产物(R)/(S)-3a。计算结果显示NHC C对底物1a的亲核进攻步骤能垒最高，因此决定整体反应速率，这与动力学分析实验结果相符，反应对NHC C和1a的浓度呈一级动力学关系，而对底物萘酚2a的浓度呈零级动力学特征。

图5. 计算探究

受到有机磷化合物独特生物活性的启发，作者针对催化生成的手性膦酸酯产物的抗菌活性展开初步研究，旨在开发用于农作物保护的新型抗菌农用化学品。作者通过体外生物测定，评估了这些化合物对两种水稻病原菌——水稻白叶枯病菌 (Xoo) 和水稻细菌性条斑病菌 (Xoc) 的抑制活性，这两种病原菌分别导致水稻白叶枯病和细菌性条斑病。值得欣喜的是，如表2所示，多数化合物对这两种病原菌均表现出显著抑制效果。其中，(S)-3x在100 μg/mL浓度下对Xoo的抑制效率 (92.60 %) 显著优于商业杀菌剂对照品叶枯唑 (BT) 和噻菌铜 (TC)；类似地，膦酸 酯(S)-3q对Xoc的抑制率 (87.36%) 也优于叶枯唑 (BT) (69.11%) 和噻菌铜 (TC) (60.82%)。值得注意的是，如3x和3q所示，相应磷产物外消旋体的抑制活性普遍略有降低。这些发现凸显了作者开发的膦酸酯产物作为开发高效杀菌农用化学品新型分子骨架的潜力。

表2. 部分化合物活性测试(100 μg/mL)

总之，该团队开创了NHC有机催化对磷杂原子的新型活化转化，通过新型P-O键形成实现手性磷骨架对映选择性构建的共价有机催化新模式。与经典NHC有机催化聚焦"碳"立体中心不同，此研究首次实现了对磷(V)立体中心的高效催化剂控制。此外，该方法还可以与各种天然产物和商业药物进行偶联反应，进而实现对重要生物分子的前药多样性修饰。此工作部分结果近期发表于Chem 上。贵州大学绿色农药全国重点实验室一年级博士生王妍妍为实验工作的主要贡献者及论文第一作者，郑州大学一年级博士生陈扩红（计算工作）为论文共同第一作者。团队长期欢迎对科研充满热情的博士、硕士同学加入，一起探索未知、追求卓越。感兴趣的同学请随时咨询！

NHC-Catalyzed Covalent Activation and Control of P(V)-Stereogenic Phosphorus Centers via Phosphonyl Azolium Intermediates

Yanyan Wang, Kuohong Chen, Fengrui Che, Sha Zhao, Pinpin Feng, Qiang Zhao, Donghui Wei,* Xingxing Wu,* Yonggui Robin Chi*

Chem, 2025, DOI: 10.1016/j.chempr.2025.102586

通讯作者简介

魏东辉，郑州大学化学学院教授，曾先后获批国自然青基和面上项目共3项、河南省优青和杰青等6项省部级项目。长期围绕氮杂环卡宾催化反应和酶反应机制开展理论研究，提出方向性轨道作用分析方法并开发了相关应用软件，以第一或通讯作者的身份在JACS、ACIE、Nat. Commun.等杂志上发表多篇论文。

伍星星，教授，博士生导师，入选国家高层次青年人才项目(2021)，贵州大学学术学科带头人，卓越人才专家，《农药学学报》期刊首届青年编委，Org. Chem. Front.及Chem. Commun.新锐科学家(Emerging Investigators)。2013年硕士毕业于华东师范大学，师从张俊良教授; 2017年博士毕业于新加坡南洋理工大学，指导老师池永贵教授; 2018年至2022年2月在瑞士巴塞尔大学Christof Sparr课题组从事博士后研究（欧盟“玛丽.居里”学者）。小组聚焦于“有机催化功能分子合成与新型农药活性先导骨架发掘”开展研究，主要包括：有机催化惰性化学键转化应用以及催化剂调控平面及杂原子多层次手性中心高效构建与生物活性研究。现主持优秀青年基金海外项目，面上项目，联合基金重点项目子课题等。

池永贵，贵州大学特聘教授、杰出教授、南洋理工大学讲席教授。长期致力于在有机合成和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。开创了氮杂环卡宾有机催化合成的新前沿，创制了绿色手性农药新骨架，开拓了医药农药清洁生产新方法并实现规模化产业应用。以通讯作者身份在Nature Chem., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.学术期刊发表科研论文180余篇。

来源：X一MOL资讯