摘要：2025 年 4 月 26 日，华中科技大学陈孝平、张必翔和Liao Zhibin共同通讯在Advanced Science在线发表题为“m6A-Mediated TMCO3 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progress

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跨膜卷曲螺旋结构域3（TMCO3）在许多肿瘤中高表达。然而，TMCO3影响肝细胞癌（HCC）进展的潜在机制尚不清楚。

2025 年 4 月 26 日，华中科技大学陈孝平、张必翔和Liao Zhibin共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“m6A-Mediated TMCO3 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression by Facilitating the Membrane Translocation and Activation of AKT”的研究论文。该研究通过甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）技术，筛选出三对HCC患者的肿瘤样本与癌旁非癌组织中N6-甲基腺苷（m6A）修饰水平较高的TMCO3分子，并通过体内外实验验证其在HCC中的致癌作用。

随后，筛选出TMCO3的m6A去甲基化酶AlkB同源物5（ALKBH5）。后续实验表明，TMCO3 可通过磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路直接激活 AKT，从而促进肝细胞癌（HCC）的进展。同时，发现 TMCO3 上的磷酸化位点：第 85 位氨基酸丝氨酸，该位点的突变可直接影响 AKT 的活性和膜转位。最后，通过原位治疗模型和流体动力尾静脉注射治疗模型，进一步阐明 TMCO3 在肝细胞癌中的致癌作用。该研究结果可为肝细胞癌患者 AKT 靶向治疗提供潜在靶点，并验证一个可能的肝细胞癌预后指标。

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，是全球第四大癌症相关死亡原因。HCC的高死亡率主要归因于HCC晚期及高转移或复发率。尽管目前外科手术技术已发展成熟，但仍有部分HCC晚期或转移患者难以在临床上治愈，因此研究HCC进展的分子机制至关重要。

TMCO3是单价阳离子：质子反向转运蛋白2 (CPA2)家族的成员。该家族成员通常将单价阳离子（例如钾或钠）的输出与质子跨细胞膜的输入偶联。该家族成员在癌症领域的研究较少，而针对TMCO3的肿瘤研究更是少之又少。因此，探索TMCO3在HCC中的作用机制尤为重要且紧迫。

RNA修饰在表观遗传学领域一直占有重要地位，其修饰类型的多样性和广泛性，尤其在肿瘤中机制的研究尤为重要。m6A在此过程中起着至关重要的作用。作为最丰富的mRNA修饰类型，m6A修饰受到“写入器”（METTL3/METTL14/WTAP）、“擦除器”（FTO/ALKBH5）和“读取器”（YTHDF1-3/YTHDC1-2）的调控，它们分别催化m6A甲基化和去甲基化，并识别m6A修饰的RNA。为了确定TMCO3的调控因子，我们的实验证实了ALKBH5能够对TMCO3上348位点的修饰进行去甲基化，而胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）能够识别并稳定TMCO3 mRNA。

图1（图源自Advanced Science ）

PI3K/AKT 通路的激活依赖于胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)、表皮生长因子 (EGF) 等细胞因子的刺激。AKT 本身的激活依赖于包括 PI3K 亚基、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1 (PDK1) 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2 (mTORC2) 在内的分子的催化作用。AKT 激活的先决条件是其从细胞质转位到细胞膜并聚集。聚集后，AKT 与磷脂酰肌醇 (PtdIns(3,4,5)P3 (PIP3) 结合，通过 PDK1 激活 T308 位点启动 AKT 的磷酸化，然后 mTORC2 通过刺激 S473 位点完成 AKT 的激活。本研究发现，在IGF-1的刺激下，TMCO3能够促进AKT的膜上聚集并参与其活化。随后，我们发现这种活化是由于TMCO3上第85位丝氨酸残基的刺激所致，从而为AKT上游调控分子增加了新的潜在靶点。

综上所述，本研究首次发现TMCO3在肝细胞癌中高表达且m6A甲基化水平高。通过体内外实验明确了TMCO3的致癌作用，并验证了ALKBH5作为m6A去甲基化酶下调TMCO3表达。随后，我们发现TMCO3能够促进AKT的膜转位和磷酸化水平。最后，通过靶向敲低TMCO3并抑制AKT活性的动物实验，验证了我们的假设。这项研究展示了一种通过 PI3K 通路调节 AKT 的新分子，表明 TMCO3 可以作为 HCC 的新型生物标志物，并可能为 HCC 治疗提供治疗靶点。

参考消息：

来源：临床肝胆病杂志一点号