特应性皮炎新药临床试验：JAK1/TYK2双靶点抑制剂QY201片

摘要：QY201片是启元生物自主研发的新一代高活性JAK1/TYK2双靶点抑制剂，并对JAK2有很高的选择性。通过抑制JAK的活性阻断JAK-STAT通路，降低促炎细胞因子的表达，从而发挥治疗特应性皮炎和银屑病等自身免疫性疾病的作用。QY201抑制JAK1和TYK2

QY201片是启元生物自主研发的新一代高活性JAK1/TYK2双靶点抑制剂，并对JAK2有很高的选择性。通过抑制JAK的活性阻断JAK-STAT通路，降低促炎细胞因子的表达，从而发挥治疗特应性皮炎和银屑病等自身免疫性疾病的作用。QY201抑制JAK1和TYK2具有高选择性和高活性，预示QY201抑制其他激酶靶点导致毒性的风险较低。

2024年8月，启元生物（杭州）有限公司自主研发的I类创新药QY201片治疗中重度特应性皮炎的II期临床试验达到主要研究终点，结果具有统计学显著性及临床意义，且安全性和耐受性良好。

该项II期临床试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、连续用药12周设计，旨在评价QY201片在中重度特应性皮炎成年患者中的有效性、安全性、群体药代动力学特征并为Ⅲ期临床试验剂量选择提供依据。

研究结果显示：主要疗效终点，第12周达到EASI 75受试者比例，QY201片低、中、高各剂量组与安慰剂组相比，具有统计显著性差异（P＜0.0001）。

关键次要疗效终点，第12周达到IGA 0或1分且较基线下降≥2分的受试者比例，与上述结果一致。其他次要疗效终点，第12周达到EASI 50、EASI 90及EASI 100受试者比例，各访视点EASI较基线变化率等指标，QY201片各剂量组均优于安慰剂组，具有统计显著性差异。

瘙痒指标方面，PP-NRS周平均值第1周较基线的变化率，第1周较基线下降≥3分受试者比例，第2周较基线下降≥4分受试者比例（高剂量组第1周），QY201片各剂量组均优于安慰剂组，具有统计显著性差异，且改善持续至第12周。

在安全性方面，QY201片连续给药12周，整体安全性及耐受性良好，TEAE多为CTCAE 1-2级。

研究药物：QY201片（III期）

登记号：CTR20244696

试验类型：对照试验（VS 安慰剂）

适应症：中重度特应性皮炎患者

申办方：启元生物（杭州）有限公司

用药周期

QY201片的规格：10mg、20mg；用法用量：用法：口服，用量：每日两次；用药时程：52周。

入选标准

1、受试者能够与研究者进行良好的沟通，充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，理解和遵守本项研究的各项要求，并且在任何研究程序开始前签署ICF。

2、受试者在签署ICF时，年龄≥18周岁且≤75周岁，性别不限。

3、筛选时有AD病史至少1年，且筛选时符合Hanifin-Rajka诊断标准（见附录1）。

4、筛选和基线时符合中重度AD（4条均满足）：1）筛选和基线时vIGA-AD评分≥3分；（见附录2）；2）筛选和基线时EASI 评分≥16分；（见附录3）3）筛选和基线时BSA≥10%（见附录4）；4）基线时每日PP-NRS评分周平均值≥4分（见附录6）；【注】将根据基线前连续7天内，每日PP-NRS评分，来计算基线时每日PP-NRS评分的周平均值。若基线前连续7天内，每日PP-NRS评分不足7天，需至少其中4天的评分来计算；若少于4天，应推迟随机，但不得超出筛选的最长期限35天。

5、筛选前6个月内，有病史提示：对TCS和/或TCI等外用药物治疗应答不足或不耐受；或有病史提示：需要进行系统治疗（如：系统性糖皮质激素、传统免疫抑制剂、生物制剂、Janus 激酶[JAK]抑制剂等）以控制疾病；【注】应答不足定义：遵医嘱使用至少4周强效或至少2周超强效TCS，或至少4周TCI，仍未达到疾病缓解或维持低疾病活动状态；不耐受定义：受试者在接受局部治疗1-2周后皮损加重，或使用药物后出现不适，包括疼痛、灼痛或不舒服的感觉。

6、受试者能够并且愿意从随机前至少连续7天，规律使用温和无活性添加成分的润肤剂，每日两次，并在研究期间持续使用。

7、受试者同意（包括伴侣）在签署 ICF 后至末次给药后3个月内无生育计划且自愿采取有效避孕措施（见附录 10）；1）男性受试者：需承诺在研究期间及末次研究用药后3个月内不会捐献精子；2）女性受试者：①育龄期女性：在筛选期血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）试验为阴性，且为非哺乳期女性；②无潜在生育能力女性：永久绝育（如双侧卵巢切除、双侧输卵管切除、子宫切除），或绝经女性（定义为停经12个月以上并排除其他病理性停经因素，60岁以下需满足血清促卵泡激素（FSH）>40 IU/L）。

排除标准

1、既往参加过任何QY201片的临床试验。

2、基线前12周内（或5个半衰期，以时间较长者为准）使用过以下治疗方法：1）小分子靶向药物：JAK抑制剂（如Ruxolitinib/芦可替尼、Tofacitinib/托法替布、Baricitinib/巴瑞替尼、Upadacitinib/乌帕替尼、Abrocitinib/阿布昔替尼）等；2）大分子生物制剂：如Dupilumab/度普利尤单抗等。

3、基线前4周内（或5个半衰期，以时间较长者为准）使用过以下系统治疗方法：1）系统性免疫抑制剂/免疫调节药物（如系统性糖皮质激素、环孢素、霉酚酸酯、干扰素γ、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）；2）光疗（如紫外线B[UVB]、补骨脂素+紫外线[PUVA]等），包括室内日光浴；3）系统性用中草药或中成药；4）其他系统治疗AD的药物。

4、基线前2周内使用过以下局部治疗方法：1)TCS；2)TCI；3)外用磷酸二酯酶（PDE-4）抑制剂；4)外用中药制剂或局部中草药泡浴；5)其他局部治疗AD的药物。

5、基线前6个月内接受过变应原特异性免疫治疗。

6、基线前2周内使用过细胞色素 P450 3A 酶（CYP3A）肝代谢酶的强抑制剂或强诱导剂（见附录9）。

7、基线前4周内使用过长效抗凝药物（如华法林、氯吡格雷等）或需要持续使用抗凝药物治疗（≤100mg/天的阿司匹林除外）。

8、基线前4周内计划接种活疫苗、减毒活疫苗；或预计在研究期间（包含试验用药品末次用药后至少4周内），需要接种活疫苗或减毒活疫苗。

9、基线前4周（或5个半衰期，以时间较长者为准）参加并使用过任何研究药物，或3个月内参加并使用过任何医疗器械的临床试验者。

10、经研究者评估，存在除AD外可能干扰研究评估的其他皮肤合并症。

11、既往有播散性带状疱疹（单次发作）、或播散性单纯疱疹（单次发作），或有复发性（≥2次发作）局部带状疱疹。

12、经研究者和/或专科医生判断（结合流行病史、症状、体征、实验室检查、γ干扰素释放试验、影像学检查等），患有或可疑活动性结核病、潜伏性未经治疗结核病、未完全治愈的结核病；除非有记录证明受试者已得到充分治疗、或试验用药品给药前2周开始预防性抗结核治疗（且需要使用至足疗程），且经研究者和/或专科医生判断目前可以开始接受JAK抑制剂治疗。

13、筛选前4周内，患慢性活动性感染或急性感染需要使用抗生素、抗病毒药物、抗寄生虫药物、抗原虫药物，或抗真菌药物的系统性治疗；或筛选前1周内患有需要治疗的浅表皮肤感染。

14、已知侵袭性感染（组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、曲霉病）史（即使感染已得到解决也应排除），或经研究者判断存在异常频发性、复发性或长期的感染，提示可能存在免疫缺陷，或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。

15、既往发生过血栓栓塞（包括深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓等）的受试者，或其他易发生血栓栓塞的高风险人群（研究者根据临床评估综合判断此类受试者不适合参加本研究）。

16、有任何以下心脑血管疾病病史/异常：1）中至重度心力衰竭（纽约心脏病协会III或IV级）；2）既往发生大面积脑梗死/脑出血、心肌梗死、冠状动脉支架植入术；3）控制不佳或难治性高血压（经药物控制后，收缩压≥160毫米汞柱［mmHg］和/或舒张压≥100mmHg）；4）心电图（ECG）检查存在显著异常，经研究者判断参加临床研究可会给受试者带来不可接受的风险，包括但不限于严重心律失常、使用Fridericia公式校正心率的QT间期（QTcF）>480ms。5）其他心脑血管相关病史/异常，根据研究者的判断，不适合参与本研究。

17、既往接受过或计划接受器官移植手术且需服用免疫抑制剂的受试者（如肝肾移植）。

18、胃肠穿孔（阑尾炎或穿透性损伤除外）、憩室炎病史。

19、可能干扰药物吸收的状态，包括但不限于短肠综合征、胃切除术或特定类型的减肥手术（如，胃旁路术）等。

20、任何恶性肿瘤病史，已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）或局限性宫颈原位癌除外。

21、筛选前6个月内有药物或酒精滥用史。

22、研究者评估不适宜参加本研究的其他心血管疾病，呼吸系统疾病，消化系统疾病，内分泌系统疾病，自身免疫性疾病，血液系统疾病，泌尿系统疾病，神经精神疾病等。

23、基线前8周内接受过重大外科手术者或在研究期间有重大外科手术计划。

24、基线前12周内失血≥400毫升（mL）（包括外伤、采血、献血），或计划在研究期间或研究结束后1个月内献血。

25、不能口服片剂或对试验用药品的活性成分或其辅料过敏者。

26、筛选期及基线存在以下实验室异常：1）血常规：白细胞≤2.5×109/L，中性粒细胞≤1.5×109/L，淋巴细胞计数2.0×正常值上限（ULN）或总胆红素（TBIL）>1.5×ULN；4）凝血功能：凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）>1.5×ULN。

27、筛选期存在以下检查异常：1）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性；或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阳性；2）丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）阳性；3）艾滋病病毒抗体阳性；4）梅毒螺旋抗体阳性（梅毒非特异性抗体结果为阴性，并经研究者判断为过去曾感染梅毒但已治愈的受试者除外）。

28、任何研究者认为不适合参与本临床研究的受试者。

研究中心

北京

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海南海口

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山东济南、烟台