同步出击！上海交大癌症治疗新策略直击肿瘤生成与化疗耐药

摘要：5月12日，上海交通大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“IRF4 contributes to chemoresistance in IGH::BCL2-positive diff

【导读】弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，其复发/难治率较高。

5月12日，上海交通大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“IRF4 contributes to chemoresistance in IGH::BCL2-positive diffuse large B-cell lymphomas by mediating BCL2-induced SOX9 expression”，本研究中，研究数据支持这样的结论：IRF4 在 BCL2 诱导的 SOX9 表达上调中起着关键作用，靶向IRF4 进行治疗可能是一种很有前景的策略，用于治愈复发和难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。

背景知识

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型（占 30%-40%），全球范围内死亡率和复发率都很高。目前的标准诱导治疗方案是将化疗药物与单克隆抗体联合使用的 R-CHOP 方案。尽管约 60%接受这种治疗的患者可达到完全缓解，但仍有 30%-40%的患者反应不佳，导致在 5 年内出现复发/难治性疾病，中位生存期缩短至 6.3 个月。DLBCL 带来的巨大经济负担以及对患者身体和精神的影响，使得克服化疗耐药性成为提高治疗效果和生存率的首要目标。

BCL2 是线粒体凋亡的主要调节因子，通过控制外线粒体膜通透性来抑制细胞凋亡。多项研究报道，BCL2 通过蛋白质间相互作用以一种不依赖半胱天冬酶的方式调节多种转录因子，从而发挥其抗凋亡作用。BCL2 促进 NF-κB 核转位及其下游抗凋亡靶分子的活性。BCL2 影响 Rb 磷酸化，从而抑制 CDK2 酶活性，随后降解磷酸化的 Rb 蛋白并抑制 E2F1 转录活性。E2F1 与 BINP3 启动子结合，该启动子与 BCL2 相互作用。这些数据表明 BCL2 以复杂的方式调节基因转录。然而，BCL2 介导基因转录的分子机制仍不清楚。

靶向IRF4阻碍了淋巴瘤的发生，并使DLBCL对化疗重新敏感

为了将选择性抑制 IRF4 作为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗策略，研究人员对三种靶向人类 IRF4 的特异性反义寡核苷酸进行了体外和体内治疗活性测试。为了探究体内抑制 IRF4 的生物学意义，研究人员将 shIRF4 腺病毒转导的 SUDHL8 细胞皮下注射到裸鼠体内。移植三周后，处死 DLBCL 异种移植小鼠，并测量肿瘤发生相关表型。与对照组相比，shIRF4 转导的 SUDHL8 异种移植小鼠的肿瘤体积显著减小。在 IRF4 缺陷的 OCI-LY3 异种移植小鼠中观察到 DLBCL 细胞死亡增加和增殖减少。为了在体内验证针对 IRF4 的 ASOs 的治疗效果，如先前所述，研究人员将 SUDHL8 或 SUDHL2 细胞移植到裸鼠体内。移植三周后，将异种移植小鼠随机分组，并给予 hIRF4-ASOs。研究显示，hIRF4-ASOs 显著降低了肿瘤体积，并降低了 IRF4 mRNA 水平。为了阐明 hIRF4-ASOs 是否与 DOX 协同作用，研究人员单独或联合使用 DOX 和 hIRF4-ASOs 治疗 SUDHL8 异种移植瘤。研究显示，hIRF4-ASOs 与 DOX 协同作用，并且与单独使用 DOX 或 hIRF4-ASO 的单药治疗方案相比，显著影响了肿瘤体积和细胞存活。总之，体内数据表明，靶向 IRF4 可能是克服弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞化疗耐药性的有前景的策略。