Nature丨于洋、石玮教授团队首次揭示星形母细胞瘤不同融合基因的共性作用机制

摘要：2025年5月14日，中国医学科学院基础医学研究所于洋团队与中国医学科学院北京脑和类脑研究院石玮团队在《自然》杂志发表了“Oncogenic fusions converge on shared mechanisms in initiating astrobl

编者按：2025年5月14日，中国医学科学院基础医学研究所于洋团队与中国医学科学院北京脑和类脑研究院石玮团队在《自然》杂志发表了“Oncogenic fusions converge on shared mechanisms in initiating astroblastoma”（不同融合癌基因通过共性机制引发星形母细胞瘤）的论文。该研究揭示了星形母细胞瘤(Astroblastoma,ABM)的细胞起源和分子发病机制。

中国医学科学院北京脑和类脑研究院/北京脑科学与类脑研究所(CIBR)石玮博士和中国医学科学院基础医学研究所于洋博士为论文共同通讯作者，北京脑和类脑研究院/北京脑科学与类脑研究所博士生石一星和中国医学科学院基础医学研究所孙倩倩博士为论文的共同第一作者。

研究详情

ABM是一种好发于儿童和青少年的中枢神经系统肿瘤。由于对该肿瘤的发病机制缺乏深入认知，目前临床治疗以手术切除为主。但是，患者术后仍面临较高的原位复发风险。2021年，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将染色体易位导致的MN1等基因融合事件确立为ABM的分子诊断依据，然而这些融合基因在ABM肿瘤发病过程中的功能仍然未知，不同基因融合为何导致同一类肿瘤等核心问题始终悬而未决。

ABM相关的体细胞突变（somatic mutation）中，约92%以上病例检出MN1-BEND2或MN1-CXXC5两类融合基因，其共同特征为MN1基因的一号外显子分别与BEND2或CXXC5基因的3'端区域发生框内融合。

本研究发现，BEND2和CXXC5参与形成融合基因的区域都能够直接结合DNA，且二者识别的DNA序列高度相似。换言之，在不同个体的ABM中似乎发生了分子水平的“趋同进化”，形成了具有相似生化活性的融合转录因子。

进一步研究证实，MN1-BEND2和MN1-CXXC5均具有较强的转录激活效能，汇聚到相似的下游基因通路，上调ABM相关基因的表达。这一发现解释了为何不同的基因融合最终导致相似的肿瘤表型。

通过对患者样本的分析和转基因小鼠模型的构建，研究团队提出ABM肿瘤可能起源于腹侧端脑神经祖细胞（ventral telencephalon neural progenitor）。端脑是胚胎发育中神经系统的前端结构，其不同区域的神经祖细胞具有独特的分子特征和发育轨迹。有趣的是，融合基因在不同类型的神经祖细胞中表现出截然不同的效应：其在腹侧端脑神经祖细胞中促进细胞异常增殖，而在背侧端脑神经祖细胞中诱导细胞死亡。进一步研究证明这种差异性效应与腹侧端脑神经祖细胞中特异性表达的Olig2基因密切相关。

研究表明，ABM相关融合蛋白通过抑制神经祖细胞的正常分化，维持其干性和增殖能力。同时，融合蛋白能够直接结合并激活多个关键基因的表达，特别是原癌基因Pdgfra的上调。体外实验发现，用PDGFRα抑制剂处理表达ABM融合蛋白的人诱导神经干细胞，可抑制其异常增殖表型，为未来ABM临床治疗提供了潜在的探索方向。此项研究首次阐明了ABM相关融合基因的致瘤机制，提出了肿瘤细胞的可能起源，揭示了不同融合蛋白通过相似的转录因子功能劫持腹侧神经祖细胞发育程序并诱导肿瘤发生，为理解这类罕见中枢神经系统肿瘤的发病机制提供了重要理论基础。

星形母细胞瘤的端脑腹侧起源示意图

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2024-I2M-ZD-012，2021-I2M-1-019，2024-I2M-TS-011），中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费（2023-RC310-02），重大疾病共性机制全国重点实验室专项基金（2060204），以及北京科技新星、国家自然基金等项目的资助。

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