摘要：胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一。尽管近年来晚期胃癌的一线治疗取得了一些突破，但二线及以上治疗选择较为局限，患者治疗面临着挑战。因此，临床亟待寻找新的治疗策略来改善晚期胃癌二线及以上治疗的格局。为进一步开拓学术思维、推动肿瘤领域诊疗进步，【鉴证实例】系列栏目特

引言

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一。尽管近年来晚期胃癌的一线治疗取得了一些突破，但二线及以上治疗选择较为局限，患者治疗面临着挑战。因此，临床亟待寻找新的治疗策略来改善晚期胃癌二线及以上治疗的格局。为进一步开拓学术思维、推动肿瘤领域诊疗进步，【鉴证实例】系列栏目特邀临床医生分享病例，并请专家结合研究与指南进行点评。

本期由中国科学技术大学附属第一医院吴书胜医生分享一例呋喹替尼联合方案治疗二线及以上晚期胃癌病例，并邀请江苏省肿瘤医院朱梁军教授对该病例进行点评, 以供与专业人士交流讨论。（提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）

病例点评嘉宾

- 朱梁军 教授 -

江苏省肿瘤医院

江苏省肿瘤医院内科消化道病区主任、主任医师，研究生导师；

中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委兼副秘书长

中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员；

中国医药教育协会疑难肿瘤专委会第二届常务委员；

中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员；

中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员；

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、神经内分泌肿瘤、临床研究专家委员会委员；

中国医师协会结直肠肿瘤专委会第二届委员会结直肠癌肝转移学组、内科学组组员

中华结直肠癌MDT联盟 江苏分盟主任委员

江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员；

江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第二届委员会委员；

江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第二届委员会内科学组副组长；

江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会常委；

江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员；

江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员；

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家

病例提供医师

- 吴书胜 医师 -

中国科学技术大学附属第一医院

消化道肿瘤内科一病区，医学博士，副主任医师

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会内科学组 委员

北京癌症防治学会食管癌专业委员会青委会 常务委员

北京癌症防治学会胃癌专业委员会青委会 委员

安徽省抗癌协会癌症康复与姑息治疗青委会 委员、秘书

安徽省抗癌协会食管癌专业委员会 委员

安徽省临床肿瘤学会肿瘤免疫专业委员会 委员

以第一/通讯作者 发表SCI论文数篇

主持省卫健委课题2项

基本情况：

基本信息：男性，61岁

个人史：有饮酒史20余年，白酒为主，约300ml/天，否认吸烟史

既往史（院外）：

2021.3上腹部反复隐痛1年，突发呕血（鲜红色）一天；当地市人民医院：胃镜：胃窦溃疡，病理：腺癌

手术治疗

2021.3在上海某医院行“胃癌根治术”，术后病理：低分化腺癌，浸润胃壁全层至浆膜外纤维脂肪组织，脉管内癌栓（＋），神经侵犯（＋），淋巴结13/41见癌转移，第3组（2/4），第6组（2/2），第8组（1/3），第8p组（0/2），第9组（2/11），第11组（3/4），第12组（0/4），第12b组（0/1），胰腺周围（3/9）癌转移，另送第4、5、7组淋巴结、幽门下淋巴结纤维脂肪组织，未见癌累及；Lauren分型：混合型；免疫组化提示：HER2（1＋）、EBER（-）、MLH1（＋）、MSH2（＋）、MSH6（＋）、PMS2（＋）

辅助治疗

术后出现胰瘘，在胃肠外科治疗好转

术后分期：pT4aN3aM0，IIIB期，HER-、EBV-、pMMR

2021.6-2021.10应用SOX方案（奥沙利铂＋替吉奥）化疗6周期

术后复发

2021.10，末次化疗后，出现腹胀

2021.10上海某医院PET-CT示：胃癌术后化疗后，余术区点状FDG代谢增高灶；腹盆腔大量积液

2021.11就诊于外院，入院后多次抽腹水送检；（腹水）镜检示：检及少许异型细胞，考虑腺癌

既往无高血压，糖尿病、肝炎、结核等慢性疾病史

现病史（院内）：

2021.12，主诉：胃癌术后9月余，腹胀1月余

体格检查：ECOG：1，NRS评分：0分，神清，精神可，消瘦貌，浅表淋巴结未及肿大，颈软，心率72次/分，律齐，未闻及杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹软，腹膨、肝脾肋下未及，移动性浊音（+），双下肢不肿，NS（-）

2021.12，癌胚抗原[定量] 2.40ng/ml，CA199 6.66U/ml，CA125 71.26U/ml↑，CA72-4 0.78U/ml

营养状态评估：W：47kg，H：167cm，BM：16.9kg/m2（正常值18.5-22），近两月体重下降约8kg，体重丢失率：14.5%；病人自评-主观整体评估（PG-SGA）：C级

图1 2021.12 CT检查

病理诊断：

2021年12月腹水脱落细胞学：查见腺癌细胞

图2 2021.12病理诊断结果

诊断：

胃癌术后腹膜转移*﹝pT4aN3bM0，rT4aN3bM1，HER2（1+）、EBV-、pMMR﹞

恶性腹腔积液

重度营养不良

*免疫组化标记：PD-L1（22C3）：CPS=1，设置阴性对照、弱阳性对照、强阳性对照；无病生存期（DFS）：7个月；辅助化疗结束后＜1月发现腹膜转移

专家点评

胃癌是中国常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列。中国早期胃癌仅占20%左右，以中晚期患者为主。对于胃癌的治疗，传统的治疗手段包括手术、化疗等。由于胃癌的高度异质性、分子生物学特征的复杂性以及晚期诊断的高发率，单一疗法通常无法满足临床需求。因此，综合治疗方案正成为胃癌治疗的新趋势。目前局部进展期患者主要以手术为核心，围手术期应用多种治疗手段，旨在使肿瘤降期、提高R0切除率和改善整体生存；晚期患者则是以药物治疗为主，争取最大程度获益1,2。

腹膜是晚期胃癌最常见的复发、转移部位。约有20%的患者在术前或术中诊断有腹膜转移，超过50%的T3、T4期患者根治术后发生腹膜转移，伴有腹膜转移的晚期患者中位生存期只有3~6个月，5年生存率低于2%。腹膜转移具有不同于其他脏器转移的特点，会引起腹水、恶性肠梗阻等特有并发症1。

本例患者被诊断为胃癌术后腹膜转移伴恶性腹腔积液，后续治疗选择很重要，并且在胃癌腹膜转移转化治疗期间，进行适当的全程营养治疗有利于改善患者的营养状况，提高治疗完成率和减少不良反应1。

二线治疗：

第一次MDT

影像科：影像学支持腹膜转移，PCI（腹膜指数）10

胃肠外科：CY1P1患者，PCI＞7分，不建议进行肿瘤细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）

肿瘤放疗科、介入科：无指征

营养科：制订营养支持方案

肿瘤内科：基于日本PHOENIX-GC亚组分析结果，中等腹水亚组患者紫杉醇腹腔灌注化疗+紫杉醇联合替吉奥获益。全身治疗：抗血管靶向+白蛋白结合型紫杉醇

MDT意见：

治疗目标：缓解症状、改善生活质量，延长生存时间

具体治疗方案：于2021.12、2022.1、2022.2、2022.3行“白蛋白结合紫杉醇200mg/m2，静脉输注，第1天+呋喹替尼3mg/d，口服，第1-14天，每3周一周期（Q3W）”方案治疗5次，前2次联合普通紫杉醇腹腔灌注

主要不良反应事件（AE）：2-3级血小板减少，2级周围神经毒性

治疗期间，对于肠梗阻的管理：包括营养支持﹝膳食指导、ONS（整蛋白、乳清蛋白﹞、部分肠外营养（PPN）、代谢治疗（烟酰胺、支链氨基酸、胰岛素等）、心理支持（积极沟通治疗方案、改善焦虑）、对症治疗（甘油果糖、中效糖皮质激素减轻水肿）；腹水变化：2021.12腹水95mm、2022.1腹水75mm、2022.3腹水63mm

疗效评估：疾病稳定（SD）

图3 2021.12、2022.3影像学检查结果对比

图4 2022.4复查CT，提示肝脏出现病灶，考虑病情进展

专家点评

图5 FRUTIGA研究PFS结果

图6 FRUTIGA研究OS结果

图7 FRUTIGA研究PFS亚组分析森林图

安全性方面，FRUTIGA研究发现在晚期胃癌二线治疗中，呋喹替尼联合紫杉醇耐受性良好，AE多为1-2级。本期病例在用药过程中出现2-3级血小板减少，2级周围神经毒性，经对症治疗后得到控制。

三线治疗：

2022.4开始予以“纳武利尤单抗200mg，静脉输注，第1天，Q3W +伊匹木单抗50mg，静脉输注，第1天，Q6W”方案治疗

一周后，患者出现无诱因下发热，最高体温39.5℃，无明显畏寒，当地医院抗感染治疗

2022-05，PCT 0.049ng/ml↑，白介素-6 21.88pg/mL↑，CRP 22.50mg/L↑；血常规：白细胞总数 6.60×10^9/L，红细胞总数 3.00×10^12/L↓，血红蛋白浓度 91.00g/L↓，血小板总数 77.00×10^9/L↓；生化：谷丙转氨酶 45IU/L↑，谷草转氨酶 47IU/L↑，碱性磷酸酶 262IU/L↑，谷氨酰转酞酶 115IU/L↑，白蛋白 37.9g/L↓

第二次MDT

MDT意见：影像学考虑肝脓肿，外科无手术指征，介入科穿刺引流

2022-05，局麻下行肝脓肿穿刺术。以18G穿刺针按既定皮肤角度进针并CT扫描确定针尖位于肝脓肿内后，回抽少许稀薄浑浊液体。与患者及家属沟通后，安返病房，继续亚胺培南抗感染治疗

1周无发热，MRI提示脓肿明显好转

图8 2022.5肝脏特异对比MR

图9 抗感染前后影像学检查

2022.6、2022.7予以“纳武利尤单抗 200mg，静脉输注，第1天+呋喹替尼3mg/d，口服，第1-14天，Q3W”治疗2次

腹水变化：2022.6腹水40mm、2022.7腹水19mm

图10 肿瘤标志物检查

图11 2022.7 MR检查

主要AE：因2-3级血小板减少，1-2级腹泻和手足皮肤反应，呋喹替尼减量

2022.7予以“纳武利尤单抗 200mg，静脉输注，第1天+呋喹替尼2mg/d，口服，第1-14天，Q3W”治疗1次

图12 2022.8 CT检查

2022.8-2024.2予以“纳武利尤单抗 200mg，静脉输注，第1天+呋喹替尼2mg/d，口服，第1-14天，Q3W”治疗16周期

图13 2022.10 MR检查

图14 2023.6CT检查

图15 2023.10 CT检查

图16 2024.3 CT检查

痰培养见大肠埃希菌，支气管刷洗脱落细胞学查见支气管纤毛柱状上皮细胞、鳞状上皮细胞及炎细胞、组织细胞，未见明显异型细胞。考虑感染性肺炎，免疫相关性不排除。予以抗感染对症治疗后复查肺部炎症较前好转

2024.3“呋喹替尼2mg/d，口服，第1-14天，Q3W”治疗1次，后未按期治疗

2024.4最佳疗效：cCR，症状缓解：腹胀明显缓解、生活质量改善、ECOG：0-1；体格检查：消瘦貌改善、腹膨隆消失、肠鸣音基本正常；营养学评估：体重由47kg→55Kg，PG-SGA：C级→B级

图17 2024.3、2024.4影像学检查对比

图18 2024.3、2024.4腹水比较

2024.7患者因“间断发热伴畏寒20天”就诊外院感染科，发热出现在傍晚或晚上，体温波动在37.5-38.2℃之间，查PCT：1.02ng/ml，找TB、痰培养、G试验、真菌荧光染色、新冠检测均阴性，该院诊断“感染性发热”，具体感染部位不详

2024.7至2024.8先后予以亚胺培南联合利奈唑胺、亚胺培南联合替考拉宁、哌拉西林他唑巴坦联合替考拉宁、美罗培南联合替加环素抗感染治疗。仍有发热，会诊后考虑副肿瘤综合征，甲强龙静脉滴注，后改为甲泼尼龙24mg口服QD。期间患者腹胀，彩超提示腹水增多，予以腹水引流，腹水培养阴性

2024.8，PET-CT：食管中段及残胃FDG代谢增高，上纵膈气管右旁及后纵膈主动脉旁各一肿大淋巴结，FDG代谢增高，考虑转移。治疗后患者仍有发热，体温在37.5℃左右，患者在该院治疗期间经肿瘤内科多次会诊，考虑肿瘤热可能性大，建议患者继续抗肿瘤治疗

图19 2024.8 PET-CT检查

诊断

胃癌术后腹膜转移﹝IV期，HER2（1+）、EBV-、pMMR、CPS=1﹞

恶性腹腔积液

食管鳞状细胞癌（cT2-3N1Mx）

低蛋白血症

血小板减少（77×109／L）

发热：肿瘤热

KPS：80分

术后辅助：SOX

二线：白紫+呋喹替尼

三线：纳武利尤单抗+呋喹替尼

四线治疗：

2024.9开始予以“呋喹替尼（1/2mg，口服，第1-14天，Q3W）+纳武利尤单抗（200mg，静脉输注，第1天，Q3W） +伊匹木单抗（50mg，静脉输注，第1天，Q6W）”方案治疗2周期

腹胀明显好转

OS：42个月

图20 病程示意图

专家点评

本病例2022.6至2024.3期间采用纳武利尤单抗+呋喹替尼治疗后，症状缓解（腹胀明显缓解、生活质量改善、ECOG：0-1）；体格检查提示消瘦貌改善、腹膨隆消失、肠鸣音基本正常；营养学评估：体重由47kg→55Kg，PG-SGA：C级→B级，最佳疗效为cCR。本例患者病程中出现三次感染性疾病（经更换治疗方案与抗感染处理后得到控制），治疗三年后出现第二原发肿瘤，患者自初诊到四线治疗结束，OS为42个月，其中接受呋喹替尼联合治疗后，PFS为23个月。另外值得注意的是，恶性肿瘤治疗过程中孤立性肝脏病灶，诊断转移时需鉴别诊断。

总体而言，对于晚期胃癌的三线及以上治疗，在呋喹替尼联合免疫治疗的方案中去掉化疗药物，有助于避免化疗所带来的部分不良反应，提高晚期胃癌患者后线治疗的体验与依从性，帮助到更多的患者。

参考文献：

1. 中国抗癌协会胃癌专业委员会. 胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(8): 717-728.

2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024版

3. Wang F, Shen L, Guo W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med. 2024;30(8):2189-2198.

4. Li Q, Cheng X, Zhou C, et al. Fruquintinib Enhances the Antitumor Immune Responses of Anti-Programmed Death Receptor-1 in Colorectal Cancer. Front Oncol. 2022;12:841977.

审批号：NP-AYT-25N319-Valid Until-2027-April

本资料由和黄医药提供支持

撰写：Robert

审校：Robert

排版：Kenken

执行：Faline

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来源：医脉通肿瘤科