摘要：近年，尽管在哮喘治疗方面取得了相当大的进展，但对部分哮喘患者来说，实现充分的疾病控制仍然是一个挑战。即使给予规范的4～5级治疗，仍有3%～10%的患者无法达到哮喘的临床控制目标。全球哮喘防治创议（GINA

作者：广州医科大学附属第一医院 陈晓莹 周梓聪 陈如冲

近年，尽管在哮喘治疗方面取得了相当大的进展，但对部分哮喘患者来说，实现充分的疾病控制仍然是一个挑战。即使给予规范的4～5级治疗，仍有3%～10%的患者无法达到哮喘的临床控制目标。全球哮喘防治创议（GINA

以是否存在2型炎症将哮喘分为2型炎症型哮喘和非2型炎症型哮喘。近年来随着对哮喘多维度表型、关键炎症通路的研究不断深入，一系列针对关键炎症通路或靶点的生物制剂陆续开发并应用。GINA推荐生物制剂作为附加治疗应用于经4~5级治疗但症状仍未控制的哮喘患者，中国最新版哮喘指南提出在限定条件下4级治疗亦可推荐使用。近年，中国哮喘生物靶向药物研发与应用实践已逐渐与世界并轨，本文将围绕已上市和正在试验阶段的生物制剂，分类介绍其在哮喘治疗中的现状及挑战。

一、已获批的哮喘生物单抗应用现状

（一）抗IgE单抗

抗IgE单抗主要通过特异性结合游离IgE、抑制IgE与效应细胞表面的高亲和力受体结合，从而阻断哮喘的炎症级联反应、气道重塑和肺功能恶化。中国Ⅲ期临床研究证明了奥马珠单抗（Omalizumab）在改善哮喘患者肺功能和生活质量的有效性和安全性。我国自研的奥马珠α单抗（奥迈舒）的安全性及疗效也已经过临床试验证实。变应性哮喘专家共识指出，抗IgE治疗对于确诊为IgE介导的6岁及以上哮喘患者可放宽至第3级治疗。

但并非所有哮喘患者对抗IgE治疗响应，仍需发现能正确预测治疗反应的指标。国际Ⅲ期试验的事后分析发现，高基线FeNO、血嗜酸性粒细胞和血清骨膜蛋白可能是预测奥马珠单抗治疗效果的生物标志物，我国一项单中心研究证明治疗第4周的血清总IgE水平：基线水平≥2可以预测奥马珠单抗治疗16周的良好反应。

（二）抗IL-5/5R单抗

IL-5是重要的2型细胞因子，IL-5与其受体（IL-5Rα）结合可促进成熟嗜酸性粒细胞活化及存活，在哮喘的病理生理过程中发挥关键作用。美泊利珠单抗（Mepolizumab）、瑞利珠单抗（Reslizumab）通过抑制IL-5与嗜酸性粒细胞结合来中和IL-5，从而抑制嗜酸性炎症。本瑞利珠单抗（Benralizumab）通过阻断IL-5与受体结合、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，促进炎症细胞和祖细胞的清除，诱导嗜酸性粒细胞凋亡。

国内外Ⅲ期临床实验以及真实世界研究显示，以上3种单抗显著降低重症嗜酸性粒细胞性哮喘患者的哮喘急性发作率，改善生活质量和肺功能。在用药便捷性方面，本瑞利珠单抗给药频率更低，近期超长效抗IL-5单抗Depemokimab（半年一次）的国际临床Ⅲ期研究结果积极，为更便捷的使用带来前景。安全性方面，抗IL-5/5R单抗总体安全性良好。

GINA指南总结，三种抗IL-5/5R单抗的预测因素相似，高血嗜酸细胞水平或基线情况不佳等提示治疗更佳。未来需要更明确的可预测特征，以达到个体化精准治疗。

（三）抗IL-4R单抗

IL-4和IL-13是哮喘T2型炎症的核心驱动因子，通过作用于IL-4Rα受体而发挥效应。抗IL-4R单抗可与IL-4Rα特异性结合从而阻断IL-4、IL-13通路。国内外Ⅲ期临床试验发现度普利尤单抗（Dupilumab）能显著减少中重度未控制哮喘患者的恶化次数，改善生活质量、肺功能及症状控制，减少口服激素用量，并减少气道黏液分泌及逆转气道壁增厚。对于合并慢性鼻窦炎并鼻息肉的哮喘患者效果良好，对于无T2表型和无过敏状态的患者也有一定疗效。目前我国自研的抗IL4R药物司普奇拜单抗也已经开始在临床上应用。

抗IL4R治疗的总体安全性良好，罕见严重不良事件主要与血嗜酸性粒细胞增高相关，如嗜酸细胞性肺炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等。因此，GINA指南不建议基线血嗜酸性粒细胞＞1500/μl的患者使用抗IL4R治疗。在QUEST试验以及我国患者的研究中均观察到度普利尤单抗治疗后血嗜酸性粒细胞一过性升高，但这与疗效无关。

为探究抗IL-4R治疗的最佳获益人群，临床试验事后分析指出高血嗜酸性粒细胞和高呼出气一氧化氮（FeNO）水平能预测疗效。我国一项真实世界研究创新提出，发病年龄＜42岁结合基线FeNO中度增高能预测超级响应。具有何种特征的哮喘患者在抗IL-4R治疗中获益最大仍待后续研究探索。

（四）TSLP单抗

淋巴细胞生成素（TSLP）是上皮细胞在接受刺激后产生的“警报素”，通过与树突细胞、T细胞、B细胞、Ⅱ型固有淋巴样细胞等靶细胞表面TSLP受体结合，驱动T2炎症和低T2型炎症通路。特泽利尤单抗（tezepelumab）可与游离的TSLP结合阻断其与靶细胞的结合，从而减轻气道炎症。其在亚洲的Ⅲ期临床试验结果已揭晓，能有效降低高T2炎症哮喘患者的年急性发作率，改善哮喘控制、肺功能及生活质量，且相较于其他已上市单抗，还能减少低T2炎症型哮喘患者的急性发作次数，为低T2型哮喘患者提供治疗选择。

二、研发中生物靶向单抗现状

（一）IL-13/TSLP双抗：既往研究表明，同时抑制IL-13和TSLP两条信号通路可能协同产生更强的抗炎效果。Lunsekimig是一种能同时阻断IL-13/TSLP的双重阻断剂，目前正处于Ⅱ期临床试验。

（二）抗OX40/OX40L单抗：OX40是一类重要的T细胞共刺激分子，主要表达在活化的效应T细胞和调节性T细胞表面，其配体OX40L主要表达于抗原呈递细胞。Rocatinlimab（抗OX40），Amlitelimab（抗OX40L）均在国际Ⅱ期临床试验研究中。

（三）其他：非T2型哮喘方面，正在进行试验评估的主要靶点包括IL-33/ST2、IL-23/IL-17致病轴。抗IL-33单抗的Ⅱ期临床试验结果较积极，在中国的在研适应证主要是慢阻肺，在哮喘方面未有继续开展。抗ST2、IL -23、IL-17等单抗则未达到临床终点。除单抗外，治疗哮喘的小分子化药如选择性JAK1抑制剂的Ⅱ期试验正在进行。而CRTH2拮抗剂及CXCR2拮抗剂目前已终止研究。

三、哮喘生物靶向治疗目前的挑战

多种生物制剂均表现出对哮喘治疗的益处，目前暂无直接比较不同哮喘生物治疗的临床数据，在它们之间如何选择仍较困难。GINA2024指南初拟了哮喘生物治疗的决策路径，但操作性欠佳，指导性有限，个体化应用的生物靶向治疗决策方案仍待探索。在对临床试验或真实世界研究的间接比较中发现，抗IL-5/5R在治疗方面疗效相当。网状meta分析认为tezepelumab和dupilumab让患者获益更大（减少急性发作和改善肺功能方面）。亦有部分研究认为dupilumab在OCS减量、发作率降低方面的效益更优。达到临床缓解是最新的哮喘治疗目标，长期的不同生物单抗治疗可使约1/3左右哮喘患者达到临床缓解，无明显区别。

初始单抗反应不足是尝试转换第二种生物制剂治疗的主要原因，未达到临床缓解也可能是一个转换指标。国际多中心队列统计发现，10.8%的患者进行了单抗转换，这些患者具有较高的基线血嗜酸细胞水平和恶化率、较差的肺功能。

哮喘发病机制网络复杂，多种炎症信号通路之间复杂的相互作用或共存，导致哮喘患者存在多个可治疗靶点。这时，在经单一生物治疗哮喘或其合并症未得到充分控制时，除转换单抗外，可能联合两种或多种生物制剂治疗，但这需要进一步的前瞻性证据。总的来说有必要进一步研究表征单抗治疗受益最大的患者的特征，以避免单抗之间的多次转换。

当哮喘患者得到良好控制后，如何制定后续治疗方案（如降级治疗甚至停药的具体时机和方法）仍未有一致标准。对于降级方案的探索，我国一项回顾性研究发现对于符合药物减量条件的患者，持续奥马珠单抗治疗≥12个月后，减少给药剂量/延长给药间隔均可维持良好的哮喘控制、稳定的肺功能和炎症指标。另一项研究则提出了美泊利珠单抗的滴定给药间隔方案。对于停药方案的探索，不同研究展示出了截然不同的结果，有的证实停药后哮喘控制稳定，而有的发现停药后哮喘反弹，逐渐延长治疗间隔可能比直接停药更合适。中国专家共识建议，抗IgE治疗有效的患者大部分需要治疗12个月以上，过早停药容易导致哮喘失控。目前对单抗治疗疗程的管理以及评估预后的指标即使经过探索，仍缺乏公认的统一标准，未来对于这方面的问题值得进一步探究。

四、总结与展望

哮喘生物靶向治疗应用已历经20余年的发展，成效斐然的同时，仍存在着亟需解决的问题，如开发有效覆盖低T2型炎症哮喘的生物制剂；可否在哮喘早期启动单抗治疗，减少气道重塑的发生；联合使用单抗，作用多种不同炎症通路；寻找有效指导单抗转换的客观指标，用于掌握单抗转换的时机以及转换的种类；寻找可靠的评估指标用于定期监测疗效、加强对单抗治疗疗程的管理以及预后预测；制定单抗减停方案；而且临床上还应加强对患者的教育，避免患者因治疗早期获益而自行减少或停止哮喘药物。总体而言，生物靶向治疗哮喘为患者带来了更多的临床获益，治疗目标从症状缓解提升至临床治愈，治疗前景十分广阔。

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委

南方医科大学南方医院蔡绍曦教授 组稿

编辑 元璐

审核 李妍

排版 蒋雨彤

来源：壹生