摘要：代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）及其严重类型代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis,MASH）已成
导语
代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）及其严重类型代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis,MASH）已成为目前世界慢性肝病主要的病因，其患病率在全球范围内持续增加。其治疗包括生活方式改变、药物和代谢手术治疗。2025年欧洲肝病研究学会年会（EASL 2025）近日于荷兰阿姆斯特丹举行。本次大会公布了多项MASH相关新药研究进展，本文整理部分研究以飨读者。Efruxifermin改善MASH所致的代偿性肝硬化患者的纤维化：一项96周、随机、双盲、安慰剂对照、2b期试验的结果（SYMMETRY）（GS-012）
研究背景和目的
MASH是肝硬化的主要原因，可导致肝衰竭、肝细胞癌、需肝移植或面临死亡。目前MASH相关肝硬化治疗方案仍较缺乏。Efruxifermin是一种正在研发的用于治疗MASH的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。SYMMETRY试验旨在评估efruxifermin在MASH相关肝硬化患者中96周的疗效和安全性。
研究方法
这项2b期、随机、安慰剂对照、双盲试验纳入了经活检证实的MASH相关代偿期肝硬化（F4纤维化）患者（78%）或被认为是继发于MASH的隐源性肝硬化患者（22%）。参与者随机分配（1:1:1）至每周一次皮下注射efruxifermin（50mg或28mg）或安慰剂。主要终点是在第36周和研究结束时（第96周）至少改善1期纤维化（肝硬化逆转）且MASH未恶化。
研究结果
共有181名参与者随机分配并接受了研究药物治疗（年龄：61岁，67%为女性，BMI 36kg/m²，80%患有2型糖尿病）。在第36周进行活检的参与者中（N=154），50mg efruxifermin组和28mg efruxifermin组肝硬化逆转且MASH未恶化的比例分别为24%和22%，而安慰剂组为14%（p=ns）。在进行了第96周活检的参与者中（N=134），50mg efruxifermin组肝硬化逆转且MASH未恶化的比例为39%（与安慰剂组相比 p=0.009），28mg efruxifermin组为29%（p=0.131），而安慰剂组为15%。对于意向治疗人群（N=181），将缺失数据视为无反应，第96周肝硬化逆转且MASH未恶化的比例在50mg efruxifermin组为29%（p=0.031），28mg efruxifermin组为21%（p=0.194），安慰剂组为11%。在基线和96周活检有明确MASH的患者中（N=106），第96周MASH消退比例在50mg efruxifermin组为55%（p=0.001），28mg efruxifermin组为59%（p
结论
这是第一个显示MASH导致肝硬化的药理学可逆性的随机对照试验。连续活检的组织学结果显示，50mg efruxifermin治疗96周后，更多参与者实现了肝硬化逆转。这些改善得到了肝纤维化和肝损伤的无创标志物以及代谢健康改善的证实，提示efruxifermin治疗可能对肝脏结局产生积极影响。
Survodutide对体重减轻以外的肝脏终点的直接作用：对胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂Survodutide治疗MASH及纤维化患者的2期试验的见解（OS-098）
研究背景和目的
本研究旨在评估GCGR/GLP-1R）双重激动剂survodutide在一项2期临床试验中，对经活检确诊的MASH及F1-F3肝纤维化患者肝脏终点指标的直接和间接减重效应。
研究方法
共295例患者随机接受每周一次皮下注射survodutide 2.4 mg、4.8 mg、6.0 mg或安慰剂治疗（NCT04771273）。纳入肝纤维化分期为F2/F3且有基线及治疗结束时配对活检结果的患者（N=170），survodutide各剂量组合并分析。中介效应分析用于探究中介变量如何解释暴露因素与结局之间的路径；本研究评估了survodutide对肝脏终点中可归因于减重（WL）介导的直接和间接效应所占比例。在此次中介分析中，于第48周评估的肝脏终点指标包括：MASH消退且无肝纤维化加重、肝纤维化改善且无MASH加重、增强肝纤维化（ELFTM）评分的绝对变化、Ⅲ型胶原氨基端前肽（PRO-C3）的相对变化、FibroScan-天门冬氨酸氨基转移酶（FAST）评分、肝硬度测量（LSM；FibroScan）以及磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）。该模型包括治疗和体重百分比变化，以基线体重、2型糖尿病状态及肝纤维化分期作为协变量。提出总治疗效应（TE）或总比值比（OR）以及中介百分比（%med），即由WL介导的比例（体重变化与总效应相关的间接效应）。呈现的上下限为95%置信区间。
研究结果
肝脏终点指标的改善通过WL介导，其归因程度各不相同。高度由WL介导的肝脏终点指标为：MASH消退且无肝纤维化加重（%med：66.7%[41.3%，92.2%]；缓解率：62.9% VS 安慰剂组13.0%；OR：14.70），或MRI-PDFF的变化（%med：58.2%[43.5%，72.8%]；TE：-50.3[-60.1，-40.5]）。
WL归因程度较低的终点指标为：肝纤维化改善且无MASH加重（%med：36.3%[-15.0%，87.7%]；缓解率：52.6% VS 安慰剂组的25.9%；OR：3.68）、ELF评分（%med：38.6%[14.4%，62.7%]；TE：-0.64[-0.83，-0.45]）、PRO-C3（%med：25.2%[4.3%，46.1%]；TE：-28.63[-36.38，-20.88]）、FAST评分（%med：27.1%[10.6%，43.5%]；TE：-65.16[-79.13，-51.18]）以及LSM（%med：35.1%[14.6%，55.7%]；TE：-38.78[-49.08，-28.49]）。
结论
研究结果表明，survodutide诱导的MASH消退很大程度由WL介导的。但与炎症和肝纤维化改善相关的肝脏终点指标则不然，提示这些终点指标的改善可归因于survodutide对肝脏的直接作用，很可能是通过WL之外的胰高血糖素的直接效应实现。
DR10624作为全球首创的FGF21R/GCGR/GLP-1R三重激动剂，在一项为期12周的随机、安慰剂对照、双盲、多中心试验中，可快速显著降低肥胖合并高甘油三酯血症患者的肝脏脂肪含量（LBP-003）
研究背景和目的
DR10624 是一种全球首创（first-in-class）的长效 FGF21R/GCGR/GLP-1R 三重激动剂。本研究旨在探索 DR10624 作为新型生物制剂对MASLD和MASH的治疗作用。
研究方法
该 2a 期试验是一项为期 12 周的随机、安慰剂对照、双盲、多中心、剂量递增研究，纳入了肥胖合并高甘油三酯血症的成年患者[BMI：30 - 45 kg/m²，筛选时空腹甘油三酯（TG）水平：1.7-5.7 mmol/L]。受试者按照 5：1 的比例随机分配，接受每周一次的 DR10624（12.5 mg、25 mg、50 mg 或 75 mg 剂量滴定组）或安慰剂治疗，持续 12 周。疗效终点包括肝脏脂肪含量（通过MRI-PDFF评估）、血脂谱以及胰岛素抵抗[通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）测量]相对基线的变化。
研究结果
共随机分配 49 例受试者，其中 27 例（55.1%）为白人。经过 12 周治疗，DR10624 在关键代谢指标方面展现出显著的治疗效果。与安慰剂组（26.3%）相比，DR10624组（12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg剂量滴定组）肝脏脂肪含量相对基线的最小二乘均值（LSM）相对降幅显著较高，分别为 51.9%、77.8%、79.0% 和 75.8%。接受DR10624治疗（12.5 mg、25 mg、50 mg和75 mg剂量滴定组）的受试者中，肝脏脂肪相对降低≥50%的比例分别为 66.7%、88.9%、100% 和 85.7%。在基线肝脏脂肪≥8%（MRI-PDFF）的受试者中，所有DR10624 治疗组（n=19）中有 94.7% 的受试者肝脏脂肪相对降低≥50%，而安慰剂组（n=6）中该比例仅为16.7%。研究显示，与安慰剂相比，所有剂量组接受 DR10624 治疗的受试者较基线的TG降幅均显著。DR10624（12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg剂量滴定组）组自基线的TG相对降幅分别为 31.3%、58.9%、70.2% 和 55.2%，而安慰剂组为6.9%。
在接受 DR10624 50 mg 和 75 mg的剂量滴定组中，与安慰剂相比，VLDL-C、总胆固醇、non-HDL-C以及 HOMA-IR均有统计学显著降低。值得注意的是，DR10624（50 mg 和 75 mg剂量滴定组）组相对基线的LSM分别为-42.7%和-35.9%，而安慰剂组为5.8%，提示胰岛素敏感性显著改善。在本研究中，DR10624 耐受性良好，未发生与药物相关的严重不良事件。
结论
每周给药一次的DR10624在12周内快速且具有临床意义地减少了肝脏脂肪，同时显著改善了血脂谱和胰岛素敏感性。2a期研究数据进一步凸显了DR10624作为MASLD/MASH创新和有前景疗法的潜力。
参考文献：
1. Mazen Noureddin,Mary E. Rinella,Naga Chalasani,et al.Efruxifermin improves fibrosis in participants with compensated cirrhosis due to MASH: results of a 96-week, randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase 2b trial (SYMMETRY).EASL.GS-012.
2. Mazen Noureddin,Arun J. Sanyal,Pierre Bedossa,et al.Direct effects of survodutide on liver endpoints beyond weight loss: insights from a phase 2 trial of the glucagon receptor/ glucagon-like peptide-1 receptor dual agonist survodutide in people with metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and fibrosis.EASL.OS-098.
3. Yongliang Fang,Yanting Fan,Yulong Gan,et al.DR10624, a first-in-class, FGF21 receptor (FGF21R)/glucagon receptor (GCGR)/GLP-1 receptor (GLP-1R) triple agonist rapidly and significantly reduced liver fat in obese subjects with modest hypertriglyceridemia: a 12-week randomized, placebocontrolled, double-blind, multi-center trial.EASL.LBP-003.
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来源：医脉通肝脏科一点号