摘要：R-CHOP方案作为DLBCL的标准一线治疗方案，已经在临床上取得了显著成效，然而，仍有一部分患者对治疗反应不佳或出现早期复发。近年来，随着新型靶向药物的发展，越来越多的临床研究开始探索R-CHOP联合新型药物的治疗方案，以期在亚组患者中实现更好的治疗效果。第

ASH·军之鉴

第三期

TODAY'S NEWS REPORT

R-CHOP方案作为DLBCL的标准一线治疗方案，已经在临床上取得了显著成效，然而，仍有一部分患者对治疗反应不佳或出现早期复发。近年来，随着新型靶向药物的发展，越来越多的临床研究开始探索R-CHOP联合新型药物的治疗方案，以期在亚组患者中实现更好的治疗效果。第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈举办。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴美国圣迭戈，从ASH会议现场带来了三项聚焦于新药联合标准免疫化疗治疗DLBCL的最新研究解读，以飨读者。

01 摘要号：578

研究方法

尽管R-CHP治疗方案有所进步，但DLBCL患者的预后仍然不佳。ROR-1在淋巴瘤中广泛表达，Zilovertamab vedotin（ZV）是靶向ROR-1的ADC，在DLBCL的治疗中显示出前景。WAVELINE-007研究评估了ZV联合R-CHP在未经治疗的DLBCL患者中的安全性和疗效。这是一项非随机、开放标签的II期试验，纳入符合条件的DLBCL患者，接受不同剂量的ZV（1.75、2.0、2.25 mg/kg）联合R-CHP治疗Q3W 6或8个周期。主要终点为安全性，以确定ZV的推荐II期剂量（RP2D），以及完全缓解（CR）率。次要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

研究结果

36例患者入组，分别接受R-CHP+ZV 1.75 mg/kg（n=15）、2.0 mg/kg（n=15）和2.25 mg/kg（n=6）治疗，患者基线特征如表1所示。

表1

所有患者的中位随访时间为17.6个月。共报告4例剂量限制性毒性（DLT），主要为腹泻、肺炎、发热性中性粒细胞减少和低钾血症。所有患者均发生不良事件，21例（58%）患者报告了3-4级药物相关不良事件，1例（3%）患者因ZV导致停药（表2）。

表2

1.75 mg/kg组15例（100%）、2.0 mg/kg组14例（93.3%）（1例因医师决定停止治疗）和2.25 mg/kg组6例（100%）患者在治疗结束时达到CR，治疗结束时的总体CR率为97.2%，ORR分别为100%、93.3%和100%，所有患者的中位DOR未达到（表3）。

表3

在对来自三个剂量水平（1.75、2.0、2.25 mg/kg）的数据进行汇总之后，确定RP2D为1.75mg/kg，并计划进一步评估较低剂量水平（RP2D-1为1.5 mg/kg）联合R-CHP的疗效。

研究结论

ZV联合R-CHP一线治疗DLBCL疗效良好，安全性可控。ZV的RP2D为1.75mg/kg，在此剂量水平下的联合治疗在治疗结束时达到了100%的ORR和CR率，有必要在更大人群中进一步评估。

02 摘要号：580

研究方法

免疫化疗是DLBCL的一线标准治疗。先前研究显示，mTOR抑制剂在DLBCL中有效，提示PI3K/mTOR靶点可能是一个治疗方向。基于DLBCL分子分型的新认识，多种基因亚型可能对PI3K/mTOR敏感。因此，本研究旨在评估新型PI3K抑制剂parsaclisib与标准免疫化疗联合治疗DLBCL的安全性和疗效。本研究为I/Ib期试验，纳入初治DLBCL成人患者，包括特定基因亚型或蛋白表达特征的患者。I期试验确定Ib期试验（剂量扩展）中parsaclisib的最大耐受剂量（MTD），Ib期评估疗效。主要疗效终点为PET评估的CR率。后增加维泊妥珠单抗（Pola）队列，探讨parsaclisib联合Pola-R-CHP的安全性和疗效。

研究结果

共纳入49例患者（1例撤回知情同意后排除），I期9例患者接受了治疗，Ib期33例患者接受了治疗，Pola队列7例患者接受了治疗。中位年龄66岁，女性占41%。患者具有多种不良预后特征，患者基线特征如表4所示。

表4

在I期试验中，未观察到剂量限制性毒性，确定parsaclisib的MTD为剂量水平2（parsaclisib 20 mg QD，1-14天），并在Ib期中使用。Pola队列中，仅1例发生显著毒性。最常见的治疗期间出现的不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少等（表5）。

表5

在I/Ib期中，parsaclisib联合R-CHOP的总缓解率（ORR）为97.6%，CR率为90.5%（图1）。预计2年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为83.3%和95.2%。在Pola队列中，parsaclisib联合Pola-R-CHP的ORR和CR率均为100%（图1）。

图1

研究结论

对于新诊断的DLBCL患者，parsaclisib联合标准免疫化疗安全且有效，可使高危患者获得较高的ORR和CR率，以及良好的PFS和OS结局。这些数据支持进一步研究PI3K/mTOR靶向治疗新诊断DLBCL。

03 摘要号：581

研究方法

Epcoritamab是一种CD3xCD20双特异性抗体，已获批单药治疗用于复发/难治性DLBCL和滤泡性淋巴瘤的成人患者。尽管R-CHOP是初治（1L）DLBCL的标准治疗，但高危患者（如国际预后指数IPI 3-5和双打击/三打击淋巴瘤患者）的预后较差。EPCORE NHL-2试验显示，epcoritamab联合R-CHOP在1L DLBCL中疗效良好。研究者在本次ASH年会上报告了2年以上长期随访结果及MRD分析。IPI≥3分的1L DLBCL患者接受epcoritamab（第1-4个周期QW；第5-6个周期Q3W）+R-CHOP治疗6个周期（每个周期21天），随后epcoritamab单药治疗。主要终点为最佳ORR，次要终点为MRD阴性率。

研究结果

截至2024年5月15日，47例患者接受治疗，中位随访27.4个月。所有患者IPI评分均为3-5分，其中21%为双打击/三打击DLBCL，患者基线特征如表6所示。

表6

在46例可评估患者中，ORR为100%，CR率为87%。双打击/三打击DLBCL患者的CR率（83%）与总体人群相似（图2）。

图2

24个月时，预估PFS率/生存率分别为74%/87%。观察到持久缓解，预估83%的CR患者在24个月时仍处于CR状态，91%的可评估患者观察到MRD阴性。不良反应可控，未检测到新的安全信号（图3）。

图3

研究结论

固定疗程Epcoritamab+R-CHOP可诱导1L DLBCL患者达到深度、持久的CR率和高MRD转阴率，使患者达到超过2年的长期缓解，包括高危特征患者。这一联合用药具有很高的治疗潜力，安全性可控，优于R-CHOP单药治疗，支持进一步的临床试验。

马军教授点评

这三项研究均聚焦于DLBCL这一具有高度异质性和挑战性的血液肿瘤，通过探索新型药物联合标准免疫化疗方案，为改善DLBCL患者的预后提供了重要线索。

Waveline-007研究评估了ZV这一靶向ROR-1的ADC药物与R-CHP联合在初治DLBCL患者中的安全性和疗效。结果显示，ZV联合R-CHP在推荐II期剂量下展现出了良好的耐受性和令人鼓舞的CR率，为ROR-1阳性DLBCL患者提供了新的治疗选择。尽管需要进一步评估较低剂量水平联合R-CHP的疗效，但当前数据已充分证明了该联合方案的潜力。

Parsaclisib联合标准免疫化疗治疗新诊断的高危DLBCL的I/Ib期研究则聚焦于PI3K/mTOR靶点，这一研究不仅验证了新型PI3K抑制剂parsaclisib与标准免疫化疗联合的安全性和有效性，还通过纳入具有特定基因亚型或蛋白表达特征的患者，为精准医疗在DLBCL中的应用提供了有力支持。良好的ORR和CR率，以及2年PFS率和OS率，进一步强化了PI3K/mTOR靶向治疗在高危DLBCL中的价值。

最后，Epcore NHL-2试验的长期随访结果再次证实了Epcoritamab这一CD3xCD20双特异性抗体与R-CHOP联合在初治DLBCL患者中的疗效。该联合方案不仅诱导了深度、持久的CR率和高MRD转阴率，还使患者达到了超过2年的长期缓解，包括高危特征患者。这一结果不仅彰显了Epcoritamab与R-CHOP联合的高治疗潜力，也为进一步优化DLBCL的治疗策略提供了重要参考。

综上所述，这三项研究均通过创新的药物治疗策略，为DLBCL患者带来了新的希望。未来，随着研究的深入和临床应用的推广，相信这些新型联合方案将进一步改善DLBCL患者的预后和生活质量。

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员

参考文献：

1、Muhit Ozcan, Eva Gonzalez Barca, Tae Min Kim, et al. Waveline-007: Dose Escalation and Confirmation, and Efficacy Expansion Trial of Zilovertamab Vedotin in Combination with Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone Plus Rituximab in Patients with Diffuse Large B Cell Lymphoma. 2024 ASH. Abstract 578.

2、Yucai Wang, Han W. Tun, Betsy R. LaPlant, et al. A Phase 1/1b Study of Parsaclisib Plus Standard Immunochemotherapy for Newly Diagnosed High-Risk Diffuse Large B-Cell Lymphoma. 2024 ASH. Abstract 580.

3、Lorenzo Falchi, Fritz Offner, Sven de Vos, et al. Fixed-Duration Epcoritamab + R-CHOP Induces High Complete Response Rates in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma Withhigh-Risk Features: Long-Term Results from the Epcore NHL-2 Trial. 2024 ASH. Abstract 581.

编辑：Moly

审核：马军教授

排版：Moly

执行：Quinta

来源：灵科超声波