精准打击：补体靶向治疗开启神经免疫疾病治疗新篇章

摘要：补体是机体免疫系统的重要组成部分，在免疫监视和组织稳态中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，补体激活不仅可以对机体产生保护作用，而且参与多种自身免疫性疾病的发生和发展

补体是机体免疫系统的重要组成部分，在免疫监视和组织稳态中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，补体激活不仅可以对机体产生保护作用，而且参与多种自身免疫性疾病的发生和发展[1]。其中就包括重症肌无力（MG）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等神经系统自身免疫性疾病。近年来，随着对补体的认识不断加深，补体靶向治疗也成为众多神经系统自身免疫性疾病的临床研究热点。本文整理了当前补体系统在MG及NMOSD发病机制中的作用，以及补体抑制剂在这些疾病治疗中的相关研究进展，与读者共享。补体系统过度活化如何引发神经系统免疫危机？补体是一类血清蛋白质，广泛存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面，因辅助抗体清除病原体而得名。补体与位于细胞膜表面的膜相关蛋白共同构成补体系统，补体系统是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统，可以通过经典途径、凝集素途径或旁路途径被激活[1]。三条激活途径均形成C3和C5转化酶，通过C3a和C5a刺激炎症产生，导致膜攻击复合物 (MAC) 形成，触发经典的补体活性，发挥其生物学作用[2]。

图1 补体级联反应及效应途径

补体在免疫系统的功能已被普遍认可，它是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，能够激活参与适应性和先天免疫反应的细胞，触发和调节多种免疫活动。与在其他器官中一样，补体在大脑中也参与免疫防御，如清除死亡细胞和其他组织碎片[3]。除此之外，补体系统还参与调节神经发生、神经元迁移和突触重塑[4]。补体系统处于激活和调节之间的微妙平衡中，当这种平衡受到干扰时，疾病就会随之而来，补体的过度活化被认为是多种炎性或自身免疫性疾病的驱动或加剧因素[5]。在NMOSD、MG等自身免疫性疾病中，许多系统、器官损伤及疾病状态均与循环补体及局部补体的过度激活有关[6]。

近年来针对补体抑制治疗主要的靶点有靶向C1/C1q，靶向C3，靶向C5等，其中靶向补体C5是首个成功的靶点，也是当下补体抑制治疗研究领域持续探索的热门靶点。C5补体抑制剂是一类针对补体系统末端通路的药物，通过抑制C5蛋白的裂解来阻止MAC的形成，从而减少对细胞的损伤。目前已有多种针对C5的单克隆抗体药物被开发出来用于临床实践，如依库珠单抗（Eculizumab）、Zilucoplan等。

减轻神经肌肉接头损伤，补体抑制剂显著提升MG患者生活质量

MG是一种由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。患者表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。在MG的发病机制中，补体可被乙酰胆碱受体（AChR）抗体激活，启动经典补体途径的级联反应，导致NMJ功能破坏[7]。C5补体抑制剂可通过抑制C5转化酶的活性，阻止C5裂解成C5a和C5b，从而减少对NMJ的损害。依库珠单抗是一种人源化抗C5单克隆抗体，在依库珠单抗治疗gMG的Ⅲ期国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（REGAIN试验）中[8]，共纳入125例中、重度难治性AChR抗体阳性的gMG成人患者，主要终点为从基线至第26周的MG日常生活活动量表（MG-ADL）评分变化。结果显示，在主要终点方面依库珠单抗组与安慰剂组未达统计学差异，但其敏感性分析显示，依库珠单抗治疗1周时患者MG-ADL评分即较基线改善，治疗26周时，依库珠单抗治疗组患者MG-ADL（P=0.0058）、MG定量评分（QMG）（P=0.0006）、MG复合评分（MGC）（P=0.0134）和MG相关生活质量15项评分（MG-QOL15）（P=0.0010）均较安慰剂组相比差异显著，安全性方面，无治疗相关的严重不良事件发生，常见不良反应为头痛、上呼吸道感染、背痛、恶心等。

图2 依库珠单抗治疗后MG-ADL较基线的变化

Zilucoplan是一种靶向C5的多肽片段，具有双重作用机制。既能通过高亲和力与C5结合，有效抑制C5转化酶的活性，从而阻止C5裂解成C5a和C5b，又能通过与C5b结合，阻断了C5b与C6的相互作用。在Zilucoplan治疗gMG的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（RAISE试验）中[9]，结果显示，Zilucoplan组在治疗1周后观察到MG-ADL评分改善，且降低持续至12周，至治疗12周时QMG、MGC和MG-QoL15r评分也均有显著改善。

图3 Zilucoplan治疗12周后MG-ADL较基线的变化

NMOSD是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现。NMOSD中约70%~80%患者AQP4抗体表达阳性，在AQP4抗体阳性的NMOSD中，AQP4抗体可与视神经、脊髓上AQP4表位结合，激活补体级联反应，裂解补体C5生成MAC，引发补体依赖的细胞毒作用（CDC），导致原发性星形胶质细胞损伤，受攻击后的星形胶质细胞会产生细胞因子进一步破坏血脑屏障，导致大量的炎性细胞（包括中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）浸润，进而引起继发性的少突胶质细胞损伤、脱髓鞘、神经元损伤[10]依库珠单抗作为一种靶向补体C5的人源化单克隆抗体，可通过特异性结合补体蛋白C5，从而阻止C5分解为C5a和C5b片段，阻断末端补体级联反应，减少星形胶质细胞损伤和神经炎症与脱髓鞘[11]。在一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照、事件时间试验（PREVENT研究）中[12]，纳入143例AQP4抗体阳性NMOSD成人患者，以2∶1的比例随机分至依库珠单抗组（前4周每周一次IV输注900mg、第5周IV输注1200mg，后续每14±2天IV输注1200mg）或安慰剂组。结果显示，随机分组后约211周时，依库珠单抗组的复发率为3%，明显低于安慰剂组的43%（HR=0.06，95%CI 0.02~0.20；P

图4 整体人群和未联用免疫抑制治疗亚组中无复发患者比例此外，PREVENT研究仍然存在局限性，首先该研究仅纳入了AQP4抗体阳性NMOSD患者，而AQP4抗体阴性NMOSD与抗体阳性NMOSD在疾病机制、临床特点方面存在差异，因此依库珠单抗对于降低AQP4抗体阴性患者复发的疗效仍不确定；其次该研究在23次复发事件发生后就终止，但在评估组间差异时仍保留了至少80%的效力；再次该研究虽然使用安慰剂对照，但除利妥昔单抗外，患者仍允许合并使用其他免疫抑制剂[12]

补体是免疫系统的重要组成部分，在免疫监视和组织稳态中起着至关重要的作用，但其过度活化也会导致多种炎性或自身免疫性疾病的产生。C5补体抑制剂作为靶向治疗手段，在MG和NMOSD等神经系统自身免疫性疾病的治疗中已经积累了丰富的临床经验，为患者提供了新的治疗选择。随着对补体系统研究的深入，C5补体抑制剂有望进一步改善患者的预后，提高患者生活质量。

参考文献：[1]谢竹霄,刘磊,王佳伟.补体靶向治疗在神经系统自身免疫性疾病中的应用[J].中华神经科杂志,2022,55(5):536-543.[2]West EE,Kemper C.Complosome-the intracellular complement system.Nat Rev Nephrol.2023 Jul;19(7):426-439.[3]Fatoba O,Itokazu T,Yamashita T.Complement cascade functions during brain development and neurodegeneration.FEBS J.2022 Apr;289(8):2085-2109.[4]Chen Y,Chu JMT,Chang RCC,et al.The Complement System in the Central Nervous System:From Neurodevelopment to Neurodegeneration.Biomolecules.2022 Feb 21;12(2):337.[5]Harris CL.Expanding horizons in complement drug discovery:challenges and emerging strategies.Semin Immunopathol.2018 Jan;40(1):125-140.[6]Zelek WM,Xie L,Morgan BP,et al.Compendium of current complement therapeutics.Mol Immunol.2019 Oct;114:341-352.[7]Lee JD,Woodruff TM.The emerging role of complement in neuromuscular disorders.Semin Immunopathol.2021 Dec;43(6):817-828.[8]Howard JF Jr,Utsugisawa K,Benatar M,et al.Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis(REGAIN):a phase 3,randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentre study.Lancet Neurol.2017 Dec;16(12):976-986.[9]Howard JF Jr,Bresch S,Genge A,et al.Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis(RAISE):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Neurol.2023 May;22(5):395-406.[10]吴雨晴,林柳余,杭海伦,等.视神经脊髓炎谱系病的发病机制及免疫序贯治疗的研究进展[J].中华神经医学杂志,2022,21(10):6.[11]骆一丹,邹文军,王柯.补体靶向药物治疗AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病的进展[J].中国临床神经科学,2023(5):577-581,587.[12]Pittock S J,Berthele A,Fujihara K,et al.Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J].N Engl J Med,2019,381(7):614-625.

本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持。

疫苗声明：

所有使用依库珠单抗的患者必须接种四价脑膜炎疫苗（ACYW135），在有条件的情况下接种B型疫苗。详细请见依库珠单抗注射液说明书【注意事项】

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审批编号：CN-147479，过期日期：2025-12-4