摘要：作为一种受体酪氨酸激酶，EGFR在多种肿瘤中存在过表达或突变，与肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭密切相关。近年来，靶向EGFR的药物研发取得了显著进展，从第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到如今的第四代TKI，以及单克隆抗体和新型靶向药物，为EGFR突变阳性的非小细胞

编者按：

EGFR即表皮生长因子受体，也可简写为ErbB-1或HER1，是一种受体酪氨酸激酶（RTK）。它在多种肿瘤中存在过表达或突变，与肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭密切相关。靶向EGFR的药物已成为治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）及其他实体瘤的重要手段。临床上，靶向EGFR的药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、单克隆抗体及新型靶向药物，而EGFR-TKI甚至已发展到第四代。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

第一代TKI

吉非替尼（Gefitinib）：2003年获FDA批准用于NSCLC治疗。它通过竞争性结合EGFR的ATP结合位点，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。在EGFR敏感突变（如19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）的NSCLC患者中，吉非替尼可显著延长无进展生存期（PFS）。

厄洛替尼（Erlotinib）：2004年获批用于NSCLC，2005年获批用于胰腺癌。其作用机制与吉非替尼类似，但对野生型EGFR的抑制活性较吉非替尼更强。在一项针对晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验中，厄洛替尼单药治疗的中位PFS为9.7个月。

埃克替尼（Icotinib）：是中国自主研发的第一代EGFR-TKI，于2011年获中国国家药品监督管理局批准用于治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC。埃克替尼通过竞争性结合EGFR的ATP结合位点，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。它对EGFR敏感突变（如19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）的抑制效果显著。

第二代TKI

阿法替尼（Afatinib）：2013年获FDA批准用于NSCLC。它是一种不可逆的EGFR抑制剂，可同时抑制EGFR、HER2和HER4的活性。阿法替尼对EGFR敏感突变及部分耐药突变（如T790M）均具有抑制作用。在LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项Ⅲ期临床试验中，阿法替尼的中位PFS分别为11.1个月和12.3个月。

达可替尼（Dacomitinib）：2018年获批用于EGFR突变阳性NSCLC。它是一种泛HER家族抑制剂，可克服第一代TKI耐药。在ARCHER 1050研究中，达可替尼组的中位PFS为14.7个月。

奈拉替尼（Neratinib）：通过不可逆地结合HER1（EGFR）、HER2和HER4的ATP结合位点，抑制这些受体的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导通路（如PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK），从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。此外，奈拉替尼还具有抗血管生成的作用，能够抑制肿瘤血管的形成，进一步抑制肿瘤的生长。于2017年获美国FDA批准用于早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗。

第三代TKI

奥希替尼（Osimertinib）：2015年获批用于EGFR T790M突变阳性NSCLC。它是一种高选择性、不可逆的EGFR抑制剂，对野生型EGFR的抑制活性较低，从而减少了对正常细胞的毒性。在FLAURA研究中，奥希替尼的中位PFS为18.9个月。

莫博替尼（Mobocertinib）：2021年获批用于EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC。它是一种口服EGFR-TKI，对EGFR 20号外显子插入突变具有显著的抑制活性。

阿美替尼（Amivantamab）：是一种高效、选择性的第三代不可逆EGFR-TKI，在EGFR酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点与Cys797的活性硫醇共价不可逆结合，从而阻断肿瘤细胞增殖和抗凋亡的信号通路，抑制肿瘤细胞的生长。由中国翰森制药研发，于2020年3月18日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往经EGFR-TKI治疗进展且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

伏美替尼（Vemurafenib）：具有独特的化学结构，无论是药物原型AST2818还是主要代谢产物AST5902，均可通过不饱和丙烯酰胺键与EGFR不可逆结合。这种结合方式赋予了伏美替尼“双活性”的特性，使其能够强效抑制EGFR敏感突变（如常见的19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变）和T790M耐药突变。由中国艾力斯医药集团研发，于2021年3月获NMPA批准上市，用于治疗既往经EGFR-TKI治疗进展且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

第四代TKI

BDTX-1535：是一种口服生物可利用、能穿透血脑屏障、突变选择性、不可逆的EGFR抑制剂。正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，BDTX-1535在携带C797S突变的NSCLC患者中显示出有希望的活性。

LU-945：是研究进展最快的第四代EGFR-TKI之一。临床试验正在进行中，初步结果显示其在耐药NSCLC患者中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。

EAI045：是首个变构激酶抑制剂，不与Cys797结合，而是通过变构结合口袋抑制EGFR。目前处于临床前研究阶段，尚未进行临床评估。

单克隆抗体

西妥昔单抗（Cetuximab）：2004年获FDA批准用于转移性结直肠癌，2006年获批用于头颈部鳞状细胞癌。它通过与EGFR的细胞外结构域结合，阻断EGFR的配体依赖性激活。在一项针对头颈部鳞状细胞癌的Ⅲ期临床试验中，西妥昔单抗联合放疗的中位PFS为14.9个月。

帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix）：是一种人源化单克隆抗体，与西妥昔单抗类似，靶向EGFR。它通过与EGFR的细胞外结构域结合，阻断EGFR的配体依赖性和非依赖性激活，抑制下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。帕尼单抗于2006年FDA获批上市，用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）。

尼妥珠单抗（Necitumumab）：通过与EGFR的细胞外结构域结合，阻断EGFR的配体依赖性和非依赖性激活，抑制下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。尼妥珠单抗于2008年获NMPA批准上市，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。

尼莫单抗（Nimotuzumab）：是一种人源化单克隆抗体，对EGFR的亲和力较高。通过与EGFR的细胞外结构域结合，阻断EGFR的配体依赖性和非依赖性激活，抑制下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。尼莫单抗于2005年在古巴首次获批上市，随后在多个国家和地区获得批准，用于治疗多种实体瘤。

新型靶向药物

吡咯替尼（Pyrotinib）：在中国获批用于HER2阳性转移性乳腺癌。是一种口服、不可逆的泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向EGFR和HER2，以及HER4。通过与细胞内ATP结合位点竞争性结合，抑制EGFR家族的酪氨酸激酶磷酸化，从而阻断下游信号通路，发挥抗肿瘤作用。其不可逆的抑制特性使其能够持续抑制HER信号通路，维持抗肿瘤活性。

抗体偶联药物（ADC）

抗体药物偶联物（ADC）是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子连接起来的创新药物形式，能够特异性地将药物递送至肿瘤细胞，从而减少对正常细胞的损害。靶向EGFR的药物如MRG003、AZD9592、AVID-100、M1231等均正在临床前研究和早期临床试验阶段，其开发仍面临一些挑战，如耐药性、不良反应和药物递送效率等。

总结

来源：医悦汇一点号