摘要：癌症不仅仅是癌细胞自身的疯狂增殖，它们也像“种子”一样，需要一片肥沃的“土壤”才能生根发芽、茁壮成长？对于白血病（Leukaemia）这种血液系统的恶性肿瘤来说，这片特殊的“土壤”就是骨髓（Bone Marrow）微环境。这个复杂的微环境不仅是健康造血干细胞（

癌症不仅仅是癌细胞自身的疯狂增殖，它们也像“种子”一样，需要一片肥沃的“土壤”才能生根发芽、茁壮成长？对于白血病（Leukaemia）这种血液系统的恶性肿瘤来说，这片特殊的“土壤”就是骨髓（Bone Marrow）微环境。这个复杂的微环境不仅是健康造血干细胞（Haematopoietic Stem Cells, HSCs）的家园，不幸的是，它也成为了那些狡猾、难以根除的白血病干细胞（Leukaemia Stem Cells, LSCs）藏匿和壮大的温床。LSCs被认为是白血病复发和治疗失败的关键。

长期以来，研究人员都在努力揭示骨髓微环境究竟如何“喂养”这些危险的LSCs。它会发出怎样的信号？提供哪些养分？5月14日一项发表《Nature》上的突破性研究“Taurine from tumour niche drives glycolysis to promote leukaemogenesis”，就深入探究了白血病进展过程中骨髓微环境的动态变化，并锁定了一个出乎意料的“幕后推手”——一种我们日常生活中常见的物质：牛磺酸（Taurine）！

是的，你没有听错，就是那种在很多能量饮料、补充剂甚至婴儿配方奶粉中都能找到的牛磺酸。这项研究发现，骨髓微环境中的某些特定细胞，会随着白血病的发生发展而“加班加点”地生产牛磺酸。更令人震惊的是，白血病干细胞会通过一种叫做牛磺酸转运蛋白（TAUT），编码基因SLC6A6的“大门”，贪婪地吸收这些牛磺酸。一旦进入细胞内部，牛磺酸竟然会驱动癌细胞的“能量工厂”——糖酵解（Glycolysis）过程，为它们的快速增殖提供源源不断的燃料。

这项发现彻底颠覆了我们对牛磺酸的传统认知，揭示了它在白血病发生发展中的双重身份。更重要的是，它为攻克侵袭性髓系白血病指明了一个全新的，甚至可能是致命的靶点。切断白血病细胞的牛磺酸供应，是否能成为“饿死”癌细胞的新策略？

白血病“土壤”的动态变迁：一场悄无声息的“改造”

骨髓微环境并非一成不变的，它随着白血病的发生和进展而发生显著变化。研究人员使用单细胞RNA测序（single-cell RNA-sequencing, scRNA-seq），详细描绘了白血病进展过程中，骨髓非造血细胞（ stromal cells）的组成和基因表达变化。

结果显示，从疾病起始（Initiation）到扩张（Expansion）再到疾病晚期（End），骨髓微环境中的细胞群体发生了显著重塑。特别是间充质基质细胞（Mesenchymal Stromal Cells, MSCs）及其幼稚的骨系细胞（Osteolineage cells）亚群比例显著增加，而成熟的骨系细胞和窦状内皮细胞（Sinusoidal endothelial cells）比例则相对下降。例如，在疾病晚期的小鼠模型中，与健康对照组相比，间充质基质细胞/骨系细胞（MSC/osteo-associated cells）群体的比例增加了近一倍。进一步的分析发现，这些不同 stromal 细胞群体的基因表达谱也随时间发生改变，提示它们的细胞命运和功能可能受到了白血病细胞的影响。例如，与骨骼生成和分化相关的通路在疾病晚期被下调。这些动态变化意味着，白血病细胞并非被动地存在于微环境中，它们积极地重塑“土壤”，以利于自身的生长。

锁定白血病在微环境中的阿喀琉斯之踵：谁是关键的“信使”？

为了找到微环境中那些对白血病进展至关重要的信号分子，研究人员将目光投向了白血病干细胞表面的受体。他们对人急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukaemia, AML）和急变期慢性髓系白血病（blast-crisis phase Chronic Myeloid Leukaemia, bcCML）的LSCs进行了RNA测序分析，寻找那些在LSCs上高表达并对疾病进展至关重要的细胞表面受体。

通过整合人LSC的基因表达数据、体内 CRISPR 筛选结果以及微环境的scRNA-seq数据，研究人员绘制了一张LSCs与微环境配体（ligands）的相互作用图谱（ligand-receptor interactome）。这张图谱不仅包含了KITL-KIT和CD47-血小板反应蛋白1（Thrombospondin 1）等已知对癌症生长重要的信号，还发现了许多新的信号通路。其中，低密度脂蛋白受体（Low-density lipoprotein receptor, LDLR）和牛磺酸转运蛋白（Taurine transporter, TAUT），编码基因SLC6A6，引起了研究人员的注意。分析大量人AML患者的数据发现，高水平的SLC6A6表达与患者的不良预后显著相关，低密度脂蛋白受体（LDLR）也是如此。这提示TAUT可能是攻击侵袭性白血病的一个有潜力的靶点。

意想不到的“能量”来源：骨髓建造者分泌牛磺酸

TAUT是牛磺酸的主要转运蛋白，对牛磺酸具有高亲和力。那么，骨髓微环境中的牛磺酸是从哪里来的呢？研究人员发现，合成牛磺酸所需的关键酶——半胱氨酸双加氧酶1（Cysteine dioxygenase type 1, CDO1）主要在骨髓微环境的骨系细胞中表达，而不是在白血病细胞本身。更令人惊讶的是，CDO1在小鼠模型和人患者样本中，随着髓系疾病的进展，其表达水平显著增加。在人骨髓活检样本中，从骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS）进展为继发性AML的患者，以及诊断后复发（relapsed）的AML患者，几乎都显示CDO1蛋白表达水平明显升高。

进一步的实验证实，骨系细胞确实能够合成并分泌牛磺酸。当研究人员在体外抑制骨系细胞中的CDO1表达时，与对照组共培养的LSCs的生长受到显著抑制，存活率下降了约2倍，集落形成能力下降了3.4倍。如果在培养基中补充牛磺酸，这种抑制作用可以被逆转。这强有力地证明了骨系细胞产生的牛磺酸能够促进LSCs的生长和存活。此外，研究人员还直接分析了白血病小鼠骨髓间质液中的牛磺酸水平，发现与健康对照组相比，白血病小鼠的牛磺酸水平高出1.7倍，进一步支持了白血病微环境中牛磺酸的富集。

为了在体内验证骨系细胞产生牛磺酸的作用，研究人员构建了一种特殊的基因工程小鼠模型，特异性地在骨系细胞中敲除了Cdo1基因。将白血病细胞移植到这种小鼠体内后，与对照组小鼠相比，Cdo1在骨系细胞中缺失的小鼠生存时间延长了约13.5%。虽然这个延长比例相对较小，但它首次在体内证明了微环境局部产生的牛磺酸对白血病进展的支持作用。

更令人关注的是，研究还发现外源性补充牛磺酸竟然能够加速白血病在免疫健全小鼠体内的进展。接受牛磺酸补充的小鼠，死亡的可能性是未补充牛磺酸对照组的约3倍。考虑到牛磺酸作为膳食补充剂的普及，这个发现提示我们需要更审慎地评估牛磺酸补充剂在白血病患者中的潜在影响。

TAUT：白血病细胞的牛磺酸“守门人”

既然微环境中的牛磺酸很重要，那么白血病细胞吸收牛磺酸的能力（即TAUT的功能）又如何呢？研究人员使用了全局性Slc6a6基因敲除小鼠模型。结果显示，Slc6a6缺失显著损害了髓系白血病的起始和进展。在bcCML小鼠模型中，Slc6a6敲除组小鼠的生存时间显著长于对照组，生存可能性提高了3.9倍，且无法通过补充牛磺酸来挽救。这表明TAUT在白血病起始中发挥了关键作用。

对于已经建立的白血病，Slc6a6缺失同样导致了LSCs的功能衰竭。从Slc6a6敲除小鼠中提取的LSCs，其集落形成能力比对照组下降了2.3倍。在继代移植实验中，携带Slc6a6缺失白血病细胞的小鼠生存可能性比对照组提高了21.2倍，而LSCs的集落形成能力下降了8.5倍。这些数据表明，白血病细胞的持续增殖严重依赖于TAUT介导的牛磺酸摄取。

进一步的研究证实，TAUT对于由不同致癌基因（如MLL-AF9或AML-ETO9a）驱动的急性髓系白血病同样至关重要。在这两种AML模型中，Slc6a6敲除均显著延缓了疾病进展，生存可能性分别提高了6.1倍和36.3倍。在细胞层面，TAUT缺失导致原始的LSCs比例下降了2.4到3.6倍，增加了坏死细胞的比例，并促进了分化细胞的增殖，但总体增殖受到了抑制。这些结果一致表明，TAUT在髓系白血病的起始、LSCs的自我更新和疾病进展中发挥着关键作用。

与此形成对比的是，TAUT缺失似乎对正常的造血功能影响相对较小。研究显示，Slc6a6敲除对稳态骨髓细胞组成、HSCs和祖细胞数量没有严重影响。虽然长期移植实验中Slc6a6缺失HSCs的植入能力有所下降，但它们仍能贡献所有造血谱系。这提示，靶向TAUT可能存在一个治疗窗口，在杀伤白血病细胞的同时，对正常造血的影响相对可控。

为了验证这一点，研究人员使用了两种小分子TAUT抑制剂：TAG和GES。在体外实验中，TAG和GES显著抑制了人AML原代细胞的集落形成，抑制效果达1.8到20倍。更重要的是，TAG或GES与化疗药物维奈克拉（Venetoclax）联用时，对人AML细胞表现出显著的协同效应，集落形成能力进一步大幅下降了2.4到150倍。维奈克拉是一种常用的AML治疗药物，但许多患者会对其产生耐药性。分析数据显示，SLC6A6在对维奈克拉耐药的人AML细胞以及复发性AML细胞中高表达。这提示，靶向TAUT可能有助于克服维奈克拉耐药。

使用shRNA在体内敲低人AML细胞的SLC6A6表达，在病人来源的异种移植小鼠模型中，显著降低了AML细胞的植入率（降低了1.2到40倍），但对正常人HSPCs的植入没有显著影响。这些结果进一步支持了靶向TAUT在治疗侵袭性髓系白血病中的潜力。

牛磺酸如何“驱动”白血病：揭示糖酵解引擎

明确了牛磺酸和TAUT对白血病生长的重要性后，研究人员深入探索了其背后的分子机制。通过对Slc6a6敲除的LSCs进行非靶向代谢组学（Untargeted metabolomics）分析，他们发现，在缺乏TAUT的情况下，多种糖酵解（Glycolysis）和三羧酸循环（TCA cycle）相关的代谢物，如丙酮酸（Pyruvate）、3-磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate, 3PG）等，水平显著下调。这强烈提示牛磺酸可能通过调节能量代谢来促进白血病生长。

功能实验进一步支持了这一点。Slc6a6敲除的LSCs在体外表现出基础糖酵解、糖酵解能力、最大耗氧率和储备呼吸能力均显著下降（下降了1.3到1.8倍）。这意味着它们利用葡萄糖产生能量的能力变弱了。当研究人员在Slc6a6敲除的LSCs培养基中补充丙酮酸、醋酸钠或乳酸等糖酵解或TCA循环的中间产物或下游产物时，LSCs的集落形成能力得到了显著恢复。而补充胰高血糖素（Glucagon，参与糖异生）则没有这种效果。这些证据表明，牛磺酸主要通过影响糖酵解过程来促进白血病细胞的生长。

有趣的是，使用13C标记的牛磺酸进行追踪实验发现，13C标记的碳原子主要存在于牛磺酸的代谢结合物中，并没有大量进入糖酵解或TCA循环的中间产物。这说明牛磺酸不太可能直接作为碳源参与能量代谢，它可能是通过某种信号通路间接调控了糖酵解。

mTOR与RAG GTPases：连接牛磺酸与糖酵解的桥梁？

为了寻找连接牛磺酸摄取与糖酵解的信号通路，研究人员进行了转录组学（RNA-seq）和蛋白质组学（Proteomics）、磷酸化蛋白质组学（Phosphoproteomics）分析。结果发现，在TAUT缺失的LSCs中，许多与糖酵解和TCA循环相关的基因和蛋白质表达水平显著下调，与代谢组学结果一致。更重要的是，许多与细胞周期和造血细胞分化相关的基因表达上调，这可能反映了细胞增殖受阻和试图分化的状态。

下游信号通路分析锁定了mTOR信号通路。TAUT缺失或使用TAUT抑制剂（TAG, GES）均导致mTOR及其下游蛋白（如p70S6K, EIF4B）的磷酸化水平显著下降（下降了2.2到3倍）。这表明牛磺酸摄取对于维持mTOR信号通路的活性至关重要。mTOR信号通路是细胞感受营养状态并调控生长、代谢的关键通路，已知可以直接调控糖酵解相关基因的表达。

mTORC1信号通路通常受到氨基酸的调控，RAG GTP酶（RAG GTPases）是感受氨基酸可用性的关键分子，它们通过调控mTORC1在溶酶体（Lysosome）膜上的定位来激活其下游信号。研究人员假设牛磺酸可能通过影响RAG GTP酶来激活mTOR。实验发现，表达组成型活化形式的RAGA突变体（RAGA(Q66L)）能够显著恢复Slc6a6敲除LSCs的集落形成能力，甚至比组成型活化的RHEB突变体（RHEB(Q64L)）更有效。RAGA突变体也能恢复Slc6a6缺失导致的mTOR磷酸化下降。

进一步的细胞免疫荧光实验显示，在Slc6a6缺失的LSCs中，mTOR与溶酶体标志物LAMP1的共定位显著减少（减少了1.2倍），提示mTOR未被有效招募到溶酶体膜上。而补充牛磺酸能够完全恢复这种共定位，效果与表达RAGA突变体相似。在表达RAGA突变体的细胞中，补充牛磺酸并没有进一步增加共定位。这些结果强有力地支持了牛磺酸通过调控RAG GTPase介导的mTOR在溶酶体上的定位和激活，进而驱动糖酵解，最终促进白血病细胞生长的机制（牛磺酸通过TAUT进入细胞，可能被某种未知传感器感知，激活RAG GTPase，促使mTORC1招募到溶酶体膜并被激活，最终驱动糖酵解和白血病生长）。

治疗新希望：靶向牛磺酸对抗白血病？

这项研究系统地揭示了骨髓微环境中的牛磺酸通过TAUT转运、RAG GTPase介导的mTOR激活、以及下游糖酵解，共同驱动髓系白血病进展的关键轴线。

这一发现为白血病治疗提供了新的思路。靶向TAUT，阻断白血病细胞对牛磺酸的摄取，有望“饿死”癌细胞。TAUT抑制剂在体外对人AML细胞的显著抑制作用，以及与维奈克拉的协同效应，预示了其作为新型治疗策略的潜力，特别是对于维奈克拉耐药的AML患者。体内实验中，SLC6A6基因敲除对正常造血功能影响相对较小，也提示了靶向TAUT可能具有一定的治疗窗口。

当然，目前的研究主要集中在基因敲除和shRNA敲低上，具有良好的疗效和安全性前景。小分子TAUT抑制剂在体内是否能达到足够的浓度并特异性地抑制白血病细胞的TAUT而对正常细胞影响较小，还需要进一步的开发和验证。同时，外源性牛磺酸补充剂可能加速疾病进展的发现，也提醒白血病患者及其家属在接受治疗期间，需要谨慎对待非医疗必需的补充剂。

总而言之，这项研究不仅深刻理解了白血病如何利用其“土壤”——骨髓微环境来获取能量和生长优势，更鉴定出了一个关键的代谢脆弱性靶点——TAUT。未来的研究将围绕如何开发高效、特异性的TAUT抑制剂展开，有望为侵袭性髓系白血病的治疗带来新的希望。

参考文献

Sharma, S., Rodems, B.J., Baker, C.D. et al. Taurine from tumour niche drives glycolysis to promote leukaemogenesis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09018-7

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