摘要：肝脏，如果长期被炎症和损伤侵蚀，会逐渐变得坚硬、布满疤痕，直至“石化”，这就是令人闻之色变的肝硬化（Liver Cirrhosis）。而如今，一种与现代生活方式密切相关的“隐形杀手”——代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），正日益成为导致肝硬化的主要元凶之
肝脏，如果长期被炎症和损伤侵蚀，会逐渐变得坚硬、布满疤痕，直至“石化”，这就是令人闻之色变的肝硬化（Liver Cirrhosis）。而如今，一种与现代生活方式密切相关的“隐形杀手”——代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），正日益成为导致肝硬化的主要元凶之一。特别是对于处于“代偿期肝硬化”（Compensated Cirrhosis），即肝脏功能尚未完全崩溃的患者而言，时间尤为宝贵，急需有效的药物来阻止病情恶化，逆转纤维化。
在全球科学界焦急寻找突破口之际，5月9日《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）发表了一项备受瞩目的二期临床试验结果“Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH”。这项名为SYMMETRY的研究，评估了一种基于天然激素FGF21（纤维母细胞生长因子21）的新型药物——efruxifermin，在MASH代偿期肝硬化患者中的疗效和安全性。此前，efruxifermin在肝纤维化较轻的患者中已展现出积极信号，这让人们对其在肝硬化阶段的潜力充满期待。
这项严格的双盲、安慰剂对照试验在最初设定的36周主要终点上，未能证明efruxifermin能够显著逆转肝纤维化。难道这款充满希望的药物在面对“顽石”般的肝硬化时，也束手无策了吗？
别急，故事并未就此结束。SYMMETRY试验持续了更长的96周。正是这额外的观察时间，揭示了一些出人意料、或许是柳暗花明的数据。长期的结果显示，efruxifermin似乎正在逐渐显现其功效，特别是在MASH活动性、肝脏损伤和代谢指标方面带来了显著改善，并且在96周时，纤维化逆转的比例也呈现出积极趋势。
这项NEJM重磅研究，就像一则充满波折的“药物侦探故事”，既有初期的挑战，也带来了长远视角的希望。它不仅展现了治疗晚期肝纤维化的艰巨性，也为efruxifermin未来的开发和MASH肝硬化的治疗策略提供了关键线索。究竟efruxifermin在长程治疗中能否真正改变患者的命运？这项研究数据背后还有哪些值得深挖的细节？
“隐形杀手”MASH：从脂肪肝到肝硬化的残酷旅程
你也许听过“脂肪肝”，但这只是故事的开始。代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），以前被称为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH），不仅仅是肝脏里堆积了多余的脂肪（Liver Steatosis）。更可怕的是，它还伴随着肝脏的炎症（Inflammation）和细胞损伤，这就像肝脏内部燃起了慢性的“火”。长期下来，这种炎症和损伤会导致肝脏出现疤痕，医学上称为肝纤维化（Liver Fibrosis）。
肝纤维化从轻到重分为F0到F4四个阶段。F4阶段，就是我们常说的肝硬化（Liver Cirrhosis）。到了这一步，肝脏的正常结构已经被广泛的疤痕组织破坏，形成了再生结节，导致肝脏功能严重受损，甚至可能出现肝脏失代偿（Hepatic Decompensation）、肝癌（Hepatocellular Carcinoma）等危及生命的并发症。
更令人担忧的是，随着全球肥胖和代谢综合征（Metabolic Syndrome）的流行，MASH已经成为肝病的主要原因之一。在美国，MASH引起的肝硬化是导致肝移植（Liver Transplantation）的第二大原因。据估计，仅在美国就有至少130万MASH相关肝硬化患者。而对于已经进入肝硬化阶段的患者来说，预后往往很差，急需有效的药物治疗。
我们的研究对象聚焦于“代偿期肝硬化”（Compensated Cirrhosis），这意味着尽管肝脏已经硬化，但它仍在努力维持基本功能，还没有出现明显的肝功能衰竭症状（如黄疸、腹水等）。这通常对应着Child-Pugh A级评分（最低分为5或6），是肝硬化相对早期的阶段。抓住这个阶段进行治疗，是延缓疾病进展、阻止向失代偿期发展的关键。然而，目前针对MASH引起的肝硬化，还没有获得批准的有效药物。
瞄准靶点：efruxifermin——FGF21的“增强版”
在这场与MASH肝硬化的战斗中，研究人员一直在寻找新的武器。纤维母细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21, FGF21）进入了视野。FGF21是一种在体内发挥重要作用的激素，它能调节葡萄糖和脂质代谢，提高胰岛素敏感性（Insulin Sensitivity）。更令人兴奋的是，研究发现FGF21似乎还具有直接的抗纤维化作用（Antifibrotic Actions），并能通过保护肝细胞免受应激损伤来间接减少纤维化。
Efruxifermin正是基于FGF21开发的一款创新药物。它不是简单的FGF21复制品，而是一种经过修饰的FGF21类似物（Modified FGF21 Analogue）。它采用了一种特殊的“双价结构”（Bivalent Configuration），简单来说，就是将两个修饰过的FGF21多肽链与人体免疫球蛋白IgG1的一个片段（Fc Domain）融合在一起。这种巧妙的设计大大延长了efruxifermin在体内的半衰期（Half-life），使得每周注射一次成为可能，方便了患者使用。
在此之前的临床试验中，efruxifermin已经在MASH引起的F2或F3阶段纤维化患者中展现了潜力，能够减少肝纤维化并促进MASH消退。这给了研究人员信心，去探索它在更晚期的F4阶段，也就是肝硬化患者中的疗效和安全性。
SYMMETRY试验：严谨的双盲对照探索
为了验证efruxifermin在MASH代偿期肝硬化患者中的作用，阿凯罗疗法公司（Akero Therapeutics）资助并开展了SYMMETRY试验。这是一项严格的2b期、随机（Randomized）、安慰剂对照（Placebo-Controlled）、双盲（Double-Blind）临床试验，在全球45个研究中心进行。
研究共纳入了181名患者，他们被随机分配到三个组之一，比例为1:1:1：
安慰剂组（Placebo Group）：接受每周一次皮下注射安慰剂。
28mg efruxifermin组：接受每周一次皮下注射28mg efruxifermin。
50mg efruxifermin组：接受每周一次皮下注射50mg efruxifermin。
入组的患者都是经过活检（Biopsy）确认的MASH或归因于MASH的隐源性肝硬化，且均为代偿期（Child-Pugh A级）。试验的主要观察时间点设定在第36周，而总研究时长达到了96周，以便观察更长期的效果。
研究的核心评估方法是肝脏活检。患者在基线（试验开始时）、第36周和第96周进行了肝脏活检。活检样本由不知晓分组和访视顺序的两位病理学家（Pathologists）独立评分，评估肝纤维化阶段（Fibrosis Stage）和MASH活动评分（NAFLD Activity Score, NAS），确保结果的客观性。
36周节点：未能跨越的统计学门槛
这项研究设立的主要终点（Primary Outcome）是在第36周时，患者的肝纤维化阶段至少减少一级，同时MASH活动评分未恶化。这个终点非常有临床意义，因为它代表了肝脏损伤的逆转，同时疾病活动性没有增加。
然而，在第36周的主要分析中，结果并不如研究人员期待的那样显著。
在安慰剂组中，有8名患者（占该组的13%）达到了这一纤维化改善目标。
在28mg efruxifermin组中，有10名患者（占该组的18%）达到了目标。
在50mg efruxifermin组中，有12名患者（占该组的19%）达到了目标。
与安慰剂组相比，28mg组的差异为3个百分点（95% CI 为-11至17），P值为0.62；50mg组的差异为4个百分点（95% CI 为-10至18），P值为0.52。
根据预设的统计学标准，efruxifermin的两个剂量组在第36周时，未能与安慰剂组相比显示出统计学上显著的纤维化改善。这表明，至少在36周的治疗时间内，efruxifermin在代偿期肝硬化患者中未能快速、显著地逆转纤维化。
96周深入观察：曙光初现？
虽然36周的主要终点未能达到，但这项研究持续到了96周，为我们提供了更长期的视角。将时间线拉长后，纤维化改善的数据呈现出了一些积极的信号（尽管这是次要终点，未进行多重比较校正，不能用于推断确定性疗效）。
同样以纤维化至少减少一个阶段且MASH未恶化为标准：
在第96周，安慰剂组仍有7名患者（占该组的11%）达到了这一目标。
28mg efruxifermin组有12名患者（占该组的21%）达到了目标。
50mg efruxifermin组有18名患者（占该组的29%）达到了目标。
与安慰剂组相比，96周时28mg组的差异为10个百分点（95% CI 为-4至24），而50mg组的差异为16个百分点（95% CI 为2至30）。虽然28mg组的95% CI 包含了零，但50mg组的95% CI 则落在了正值范围（从2到30），这在未校正的情况下提示50mg剂量在96周时可能具有更好的纤维化改善效果。
更令人鼓舞的是MASH消退（MASH Resolution）的数据。MASH消退定义为肝脏炎症评分降至0或1，同时气球样变评分（Ballooning Score）降至0。在第96周的意向性治疗（Intention-to-Treat, ITT）分析中，efruxifermin治疗组（两个剂量组合并）有42%的患者实现了MASH消退，而安慰剂组仅为13%。这表明efruxifermin能够有效控制MASH的活动性炎症和损伤。
除了肝脏活检的直接证据，非侵入性标志物（Noninvasive Markers）也支持了efruxifermin的疗效。例如，评估肝纤维化的增强型肝纤维化评分（Enhanced Liver Fibrosis, ELF score）和肝脏硬度测量（Liver-Stiffness Measurement，通过瞬时弹性成像FibroScan），以及衡量胶原合成的Pro-C3水平，在efruxifermin组中都显示出比安慰剂组更好的改善趋势，并在96周时维持。例如，在第96周，efruxifermin 50mg组的肝脏硬度平均降低约7.1 kPa，而安慰剂组平均降低约4.4 kPa。
同时，肝脏损伤标志物，如丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase, ALT）和天冬氨酸转氨酶（Aspartate Aminotransferase, AST），在efruxifermin组中也出现了显著且持续的降低。在第96周，efruxifermin 50mg组的ALT平均变化约为-11.1 U/liter，AST平均变化约为-11.2 U/liter，而安慰剂组ALT平均变化约为-6.8 U/liter，AST平均变化约为-1.6 U/liter。这些变化都提示肝脏炎症和损伤的减轻。
Efruxifermin作为一种FGF21类似物，其在代谢方面的益处也在患者中得到了体现。在96周时，efruxifermin治疗组患者的血脂水平（如甘油三酯Triglycerides显著降低，高密度脂蛋白HDL胆固醇增加）和胰岛素敏感性指标（如HOMA-IR指数降低）均有改善。例如，在第96周，efruxifermin 50mg组的甘油三酯平均降低了约32.6 mg/dl，而安慰剂组仅降低约3.3 mg/dl。这些全面的代谢改善，对于伴有MASH的肝硬化患者尤为重要。
安全性画像：需关注的副作用
任何药物的临床试验都必须关注安全性。这项研究对efruxifermin的安全性进行了详细评估。总体而言，efruxifermin治疗组报告不良事件（Adverse Events, AEs）的比例为99%，而安慰剂组为97%，两者接近。
与安慰剂组相比，efruxifermin组更常见的不良事件主要集中在胃肠道（Gastrointestinal）和注射部位（Administration-Site）反应。例如：
腹泻（Diarrhea）：28mg组42%，50mg组54%，安慰剂组30%。
恶心（Nausea）：28mg组30%，50mg组46%，安慰剂组30%。
食欲增加（Increased Appetite）：28mg组16%，50mg组40%，安慰剂组7%。
注射部位红斑（Injection-Site Erythema）：28mg组23%，50mg组25%，安慰剂组10%。
值得庆幸的是，大多数不良事件的严重程度为轻度或中度（Mild or Moderate）。因不良事件导致停药（Discontinuation）的患者比例，efruxifermin组（总计10%，28mg组11%，50mg组17%）高于安慰剂组（3%）。在efruxifermin组中，导致停药的最常见不良事件是腹泻，尤其多发生在50mg组，且多数停药发生在36周之前。
严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）的发生率，efruxifermin组为25%，安慰剂组为18%。研究者评估后认为，这些严重的事件均与研究药物（efruxifermin或安慰剂）无关。在临床终点事件方面，efruxifermin组报告了3例肝脏失代偿事件（1例在28mg组为腹水，2例在50mg组为腹水和肝性脑病），而安慰剂组没有报告这类事件。不过，在这3例患者中，有2例在基线时就有晚期疾病的迹象（如ELF评分和肝脏硬度测量较高）。
另一个需要关注的发现是，与安慰剂组相比，efruxifermin组在96周时观察到腰椎和股骨颈（Lumbar Spine and Femoral Neck）的骨矿物质密度（Bone Mineral Density, BMD）有小幅下降。尽管试验中骨折（Fracture）的发生率在各组间相似（每组4例左右），但这提示未来长期使用efruxifermin可能需要监测骨健康，特别是考虑到MASH肝硬化患者本身就存在骨质疏松和骨折的风险。
路在何方？从试验数据到未来的希望
这项SYMMETRY试验结果复杂而引人深思。它明确告诉我们，在36周时，efruxifermin并未达到在MASH代偿期肝硬化患者中统计学上显著改善纤维化的主要目标。这印证了肝硬化的治疗难度，与F2/F3阶段相比，逆转F4阶段的广泛疤痕可能需要更长的时间。
然而，将观察期延长至96周时，我们看到了希望的曙光。尤其是在50mg剂量组，纤维化改善的比例有所提升，提示efruxifermin可能需要更长的治疗时间才能显现其纤维化逆转潜力。更重要的是，efruxifermin在第96周时能够显著促进MASH的消退，并全面改善了肝脏损伤标志物、非侵入性纤维化标志物以及关键的代谢指标。这些积极的次要终点数据，为efruxifermin的长期疗效和临床意义提供了支持。
这次试验也进一步证实了efruxifermin的安全性特征，其主要副作用是轻到中度的胃肠道反应和注射部位反应，与之前的研究结果一致。尽管出现了肝脏失代偿事件，但研究者认为与药物无关，不过未来在更大人群中的3期临床试验中，仍需密切关注这类临床结局。对骨矿物质密度的小幅影响也提示了未来长期用药的潜在风险，需要进一步研究和管理策略。
总的来说，SYMMETRY试验没有在短期内（36周）给出肝硬化纤维化逆转的确定性答案，但其长达96周的观察期揭示了efruxifermin在MASH肝硬化患者中可能具备更长期的疗效潜力，尤其是在更高剂量下，以及对MASH活动性和代谢层面的显著改善。
MASH引起的肝硬化是一个巨大的、尚未满足的医疗需求。这项研究结果虽然有挑战，但也为efruxifermin未来的开发方向提供了关键信息。很可能，针对肝硬化患者，需要更长的治疗时间和更大的3期临床试验（Phase 3 Trials）来证实药物的最终临床益处，包括是否能真正阻止疾病进展、预防肝脏失代偿和提高生存率。
研究的道路充满未知，一步步探索、验证、再探索是必经之路。SYMMETRY试验是理解efruxifermin在晚期MASH肝病中作用的重要一步。它告诉我们，治疗肝硬化需要耐心，也需要更多像efruxifermin这样的创新药物去持续探索。
未来，随着更多研究的深入，我们期待能有更多有效的治疗方案出现，帮助那些被MASH肝硬化困扰的患者重获健康，不再让肝脏默默“石化”。
参考文献
Noureddin M, Rinella ME, Chalasani NP, Neff GW, Lucas KJ, Rodriguez ME, Rudraraju M, Patil R, Behling C, Burch M, Chan DC, Tillman EJ, Zari A, de Temple B, Shringarpure R, Jain M, Rolph T, Cheng A, Yale K. Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH. N Engl J Med. 2025 May 9. doi: 10.1056/NEJMoa2502242. Epub ahead of print. PMID: 40341827.
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来源：生物探索一点号1
