摘要：结节性硬化症（TSC）是一种影响胎儿发育及出生后正常生长的常染色体显性疾病。TSC的发病率约为1/5800，目前全球约有100多万的TSC患者。而且，由于较为罕见，大多数临床医生往往不能正确诊断该病。目前，TSC累及肾脏是导致成人患者死亡的最常见原因，这凸显了
结节性硬化症（TSC）是一种影响胎儿发育及出生后正常生长的常染色体显性疾病。TSC的发病率约为1/5800，目前全球约有100多万的TSC患者。而且，由于较为罕见，大多数临床医生往往不能正确诊断该病。目前，TSC累及肾脏是导致成人患者死亡的最常见原因，这凸显了肾脏受累的重要性。
2024年3月5日，Nature of Nephrology发布了一项来自ERA的专家共识，该共识明确了TSC肾脏受累患者的具体临床建议，本文对此共识进行总结，共计8大项，46条，以飨读者。
TSC基因检测
01 专家建议
①对于所有TSC患者，都应接受基因检查，以明确变异基因（X级，强）；
②如果对于确诊的TSC患者，基因检查未发现突变，则建议接受高灵敏度的遗传分析检查（X级，强）；
③如果在合并早发性囊性肾脏病的TSC患者中未检查到TSC2或PKD1基因变异或缺失，则建议采用高灵敏度遗传分析检查（X级，强）；
④对于无其他TSC临床特征的孤立性血管平滑肌脂肪瘤患者，不应常规进行TSC基因检测。（D级，弱）；
⑤当发现TSC基因变异时，应立即对患者的一级家族成员进行临床评估（X级，强）；
⑥对于TSC患者的家属进行临床评估后，不应对无TSC临床特征的患者进行遗传分析，然而，在某些情况下，对无TSC临床特征患者进行临床分析可能是一种具有成本效益的方法（D级，弱）；
⑦建议所有具备生育需求的TSC患者，均需接受遗传咨询（X级，强）；
⑧遗传咨询应考虑到疾病严重程度的高度家庭内变异性（X级，强）。
02 专家声明
①与TSC2变异相比，TSC1致病性变异与成人或儿童患者的严重临床症状相关，且包括肾脏受累的表型。
②SC2和PKD1变异更易使患者发生囊性肾病病变。
TSC高血压的诊断与治疗
01 专家建议
①所有TSC成人或儿童患者均需接受标准化诊室血压检查（B级，强）；
②对于儿童（≥5岁）和成人患者，还应接受24h动态血压检查，以补充标准化血压检查的不足（B级，中）；
③家庭监测血压可以作为标准化诊室血压检查的替代方案（C级，弱）；
④除TEC高血压的一线治疗方案为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），除非有禁忌症（B级，强）；
⑤对于高血压风险较高的TSC成人和儿童患者（如慢性肾脏病分期晚期），均应接受频发的血压监测（C级，弱）。
具体监测与治疗方案如下图（图1）所示。
图1 TSC患者高血压监测方案
备注：P95为同年龄人群的95%
02 专家声明
没有数据表明TSC儿童和成人高血压管理的临床实践应该区别于目前已发表的高血压一般管理指南。TSC2/PKD1邻接基因综合征患者可能需要一种不同的临床管理方案。
TSC患者肾功能监测
01 专家建议
①对于影像学确诊肾脏受累的TSC儿童和成人患者，建议至少每年评估血管平滑肌脂肪瘤相关并发症，包括疼痛(使用经过验证的量表)、临床出血风险评估、血压和生化检查以监测肾功能（B级，中等）；
②对于所有TSC儿童和成人患者，每年均需接受至少1次的血液和尿液检查，以监测肾功能和蛋白尿排泄（B级，强）；
③建议对影像学检查未发现肾脏受累的TSC患儿，可以接受较低频率的血液检查（或延迟至成年；D级，弱）；
④在肌肉量较低的TSC儿童和成人患者中，使用肌酐评估的估算肾小球滤过率（eGFR）可能不准确（水平较高），建议使用胱抑素C评估此类患者的eGFR（C级，中）；
⑤对于即将开始雷帕霉素复合物1 (mTORC1)抑制剂治疗的儿童和成人TSC患者，治疗开始前应接受血液和尿液检查（B级，中）；
⑥对于存在夜间遗尿的TSC合并肾囊肿的患儿，应避免使用血管加压素类似物（如去氮加压素；D级，弱）。
⑦考虑到TSC2/PKD1邻接基因综合征的儿童和成人患者的相关早期肾脏受累和并发症发生风险高，应对此类患者进行更频繁的血压和肾功能监测（D级；弱）。
02 专家声明
①GFR的评估应与现行慢性肾脏病指南一致；
②没有证据表明儿童和成人TSC患者的肾结石、肾囊肿并发症或尿路感染的治疗应与一般人群不同；
③TSC2/PKD1邻接基因综合征的儿童和成人患者均应接受肾脏的全面临床、生化和影像学评估。
TSC患者的肾脏影像学检查
专家建议
①建议对成人或儿童患者，在TSC诊断时对肾脏进行影像学检查（B级，强）；
②对于儿童和成人TSC患者，MRI应作为检测和监测肾脏病变的首选影像学检查方法（B级，强）；
③对于TSC患儿，超声可作为MRI的替代影像学检查方法（D级，弱）；
④对于TSC成人患者，CT可作为MRI的替代影像学检查方法（D级，弱）；
⑤对于TSC患儿，建议接受MRI检查时应至少包括肾脏和脑部（D级，弱）；
⑥对于儿童和成人TSC患者，每隔1~3年对肾脏进行一次影像学随访（B级，强）；
⑦对于儿童和成人TSC患者，根据肾脏病变的情况以及是否具有出血的危险因素调整影像学随访频率（B级，中）；
⑧由于不同成像模式对肾脏肿块的大小评估有一定差异，建议检查和随访采用相同的成像模式（C级，强）。
肾活检推荐
01 专家推荐
①不建议对于贫脂性病变的TSC成人或儿童患者行常规肾活检（B级，强）；
②对于贫脂性病变的TSC成人或儿童患者，若其肾脏生长速度＞5mm/年，或对mTORC1抑制剂治疗无反应时，方可进行肾活检（C级，弱）；
③经病理证实的TSC患者，必须给予外科干预治疗（X级，强）；
④mTORC1抑制剂应为贫脂性病变TSC成人或儿童患者的一线治疗（A级，强）。
02 专家声明
经活检证实的肾癌患者与普通TSC患者的治疗策略无异，但需注意此类患者发生多病灶的慢性肾脏病的风险较高，保留原生肾时需特别关注此类风险。
起始mTORC1抑制剂治疗
专家建议
①mTORC1抑制剂是血管平滑肌脂肪瘤的非紧急一线治疗方案（A级，强）；
②对于TSC成人和儿童患者，对于具有显著出血风险的血管平滑肌脂肪瘤患者，应起始mTORC1抑制剂治疗（A级，强）；
③对于所有血管平滑肌脂肪瘤＞3cm的TSC成人和儿童患者，都应起始mTORC1抑制剂治疗（D级，强）；
④对于肾移植后的TSC患者，根据个体情况，起始含有mTORC1抑制剂的免疫抑制方案（D级，弱）。
mTORC1抑制剂的治疗剂量
01 专家建议
①对于TSC成人患者，5mg依维莫司是合理的起始剂量，剂量调整需基于副作用和疗效（D级，弱）；
②对于TSC儿童患者，2.5mg/㎡依维莫司是合理的起始剂量，剂量调整需基于副作用和疗效（D级，弱）；
③建议给药方案个体化，例如间歇性治疗（D级，弱）；
④如果出现轻度不良事件，建议先调整mTORC1抑制剂的治疗剂量，后考虑停止治疗（A级，强）；
⑤在出现安全性问题、怀疑依从性或缺乏反应的情况下，进行血药浓度分析，获得依维莫司的谷浓度（A级，强）；
⑥依维莫司的血药浓度不能超过其目标谷浓度＞15ng/ml（A级，强）。
02 专家声明
①现有数据只有依维莫司10mg/d（成人）和4.5mg/㎡（儿童）；
②西罗莫司可替代依维莫司。
mTORC1抑制剂停药建议
01 专家建议
①对于mTORC1抑制剂耐受的患者应继续接受mTORC1抑制剂治疗（B级，强）；
②对于合并典型血管平滑肌脂肪瘤的患者，应至少接受12个月的mTORC1抑制剂治疗，然后再对其疗效进行评估（B级，强）；
③如果典型血管平滑肌脂肪瘤患者对疗程为12个月的mTORC1抑制剂治疗无反应，建议从依从性、剂量、病变情况以及再次确定患者是否为典型血管平滑肌脂肪瘤方面探索患者的情况，并考虑替代治疗（D级，弱）；
④对于活动性感染或严重不良反应（≥3级）的患者，应立即停止或暂停mTORC1抑制剂治疗（B级，强）。
02 专家声明
mTORC1抑制剂在一般人群和TSC患者中，其安全性无显著性差异。
手术和多学科管理（略）。
参考文献：
1.Mekahli D, Müller RU, Marlais M, et al. Clinical practice recommendations for kidney involvement in tuberous sclerosis complex: a consensus statement by the ERKNet Working Group for Autosomal Dominant Structural Kidney Disorders and the ERA Genes & Kidney Working Group. Nat Rev Nephrol. 2024 Mar 5.
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来源：医脉通肾内频道一点号1