重医大攻克肝癌治疗新方向：靶向线粒体分裂显成效

摘要：5月14日，重庆医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“MTFR2-Mediated Fission Drives Fatty Acid and Mitochondrial Co-Transfer from Hepat

【导读】这些发现强调了由 MTFR2 驱动的线粒体动力学可能成为阻碍肝细胞癌发展的潜在治疗靶点。

5月14日，重庆医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“MTFR2-Mediated Fission Drives Fatty Acid and Mitochondrial Co-Transfer from Hepatic Stellate Cells to Tumor Cells Fueling Oncogenesis”，本研究证明，肿瘤边缘的活化肝星状细胞（HSCs）在维持肝细胞癌（HCC）细胞的代谢需求方面发挥着关键作用。具体而言，研究发现 HSCs 中的线粒体分裂调节因子 2（MTFR2）与已知的线粒体分裂机制——动力相关蛋白 1（DRP1）相互作用，阻止其被溶酶体降解，从而促进线粒体分裂。这种由 MTFR2 驱动的线粒体分裂增强了向 HCC 细胞转移脂肪酸和线粒体，为肿瘤生长提供了必要的代谢底物，并强化了关键的线粒体机制。研究结果表明，靶向由 MTFR2 驱动的线粒体分裂进行干预，或许能为阻断肿瘤细胞与基质微环境之间的代谢交互作用提供一种新的治疗途径。

研究背景

肝细胞癌（HCC）因其复杂的肿瘤微环境（TME）而给治疗带来巨大挑战，该微环境以代谢异质性和侵袭性肿瘤边缘的动态相互作用为特征。HCC 细胞浸润邻近组织，表现出对脂肪酸氧化（FAO）产生能量的显著依赖性。然而，驱动这种代谢转变的机制仍不清楚。了解 HCC 细胞如何适应边缘独特的微环境条件以促进 FAO 对于确定可利用的治疗靶点至关重要。

MTFR2 通过稳定 DRP1 并协调线粒体和脂肪酸转移促进肝细胞癌进展

研究人员评估了 DRP1 mRNA 水平，以进一步探究 MTFR2 促进线粒体分裂的机制。结果表明，DRP1 mRNA 水平未受影响，这表明 MTFR2 可能在转录后水平调节 DRP1。为了确定 MTFR2 是否通过泛素 - 蛋白酶体或溶酶体途径抑制 DRP1 降解，MTFR2 下调后，对 aHSCs 细胞分别用 MG132或CQ处理。shMTFR2 介导的 DRP1 不稳定状态被 CQ 逆转，但未被 MG132 逆转，这表明 MTFR2 通过溶酶体途径稳定 DRP1。同时，免疫共沉淀实验表明 MTFR2 与 DRP1 存在相互作用。综上所述，MTFR2 可能与 DRP1 结合并抑制溶酶体依赖性降解，从而促进线粒体分裂。

通过 DRP1 依赖于 MTFR2 的增殖

在探究 MTFR2 介导的肿瘤进展是否依赖于 DRP1 时，研究人员进行了连续的基因操作：首先通过 shRNA 介导的敲低来抑制 MTFR2，然后通过质粒过表达来恢复 DRP1 的表达。共聚焦显微镜显示，抑制 MTFR2 阻断了脂肪酸和线粒体从活化的肝星状细胞（aHSCs）向肝癌细胞的转移。然而，DRP1 过表达恢复了这些转移。研究人员对分选共培养的 Huh7 细胞进行分析发现，肝星状细胞中 MTFR2 表达的降低导致肿瘤细胞增殖显著下降，而 DRP1 过表达则可挽救这一现象。同样，分析表明，MTFR2 敲低所抑制的肿瘤生长在 DRP1 过表达后部分得以恢复。这些发现表明，MTFR2 通过一种严重依赖于 DRP1 的机制促进肿瘤进展，突显了线粒体动力学在支持肿瘤生长中的重要性。

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