摘要：免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法，无疑是近年来癌症治疗领域取得的巨大突破。它激活患者自身的免疫系统去对抗癌细胞，让许多曾经无药可治的晚期癌症患者看到了生的希望。然而，现实挑战依然严峻：并非所有患者都能从ICB

免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法，无疑是近年来癌症治疗领域取得的巨大突破。它激活患者自身的免疫系统去对抗癌细胞，让许多曾经无药可治的晚期癌症患者看到了生的希望。然而，现实挑战依然严峻：并非所有患者都能从ICB中获益，更有相当一部分患者在治疗后出现耐药和复发。为什么免疫大军有时会“束手无策”？破解这个难题，是当前肿瘤免疫学研究的核心焦点。

免疫系统像一支复杂而精密的军队，其中树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）扮演着至关重要的“侦察兵”和“教官”角色。它们捕捉肿瘤的“敌情”（肿瘤抗原），并将这些信息呈递给T细胞，从而训练并激活强大的抗肿瘤T细胞反应。可以说，树突状细胞是启动有效抗癌免疫应答的“引擎”。然而，在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）这个充满抑制信号的“战场”中，树突状细胞的功能常常会受到抑制，变得“疲惫不堪”，无法有效指导T细胞发起攻击。这被认为是导致ICB疗效受限的重要原因之一。

在树突状细胞内部，存在着复杂的信号调控网络。其中，STAT蛋白家族（Signal Transducers and Activators of Transcription）扮演着关键的“开关”角色。STAT3常被视为免疫抑制的“推手”，在肿瘤微环境中往往异常活跃；而STAT5则更多地与促进免疫应答相关。研究人员大胆推测，在树突状细胞中，STAT3和STAT5这两个功能看似对立的蛋白之间可能存在着一种动态平衡，这种平衡状态深刻地影响着树突状细胞的功能“方向盘”，并最终决定了患者对ICB疗法的响应。

在5月14日《Nature》的研究报道“STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity”，研究人员正是瞄准了这一关键平衡，深入分析了接受ICB治疗的患者数据，并在实验室中通过基因编辑和药理学手段，系统地探究了STAT3和STAT5如何在树突状细胞中相互作用、调控其功能。更进一步，他们开发了能够特异性“清除”STAT3蛋白的新型分子——STAT3降解剂（PROTACs），并对其抗肿瘤潜力进行了全面的评估。该研究揭示了STAT3在树突状细胞中扮演的“刹车”角色，以及通过降解STAT3来“松开刹车”、重塑树突状细胞功能、从而激活强大抗肿瘤免疫应答的全新策略。这项发现不仅深化了我们对肿瘤免疫微环境的理解，更可能为那些对现有免疫治疗响应不足或耐药的患者，带来新的治疗曙光。

免疫细胞里的“平衡大师”：STATs蛋白家族

细胞内的信号传递复杂而有序，其中STAT蛋白家族（Signal Transducers and Activators of Transcription）扮演着重要的“信使”和“调控者”角色。它们能够响应细胞外的信号（如细胞因子），进入细胞核调控特定基因的表达，从而决定细胞的行为和命运。在免疫细胞中，STAT蛋白尤其是STAT3和STAT5，对免疫功能的“转向”起着关键作用。

STAT3常常被视为免疫抑制的“帮凶”。在许多肿瘤微环境中，STAT3异常活跃，促进肿瘤生长，抑制免疫细胞功能。它像一个“坏信使”，传播着让免疫细胞“冷静下来”甚至“躺平”的指令。相比之下，STAT5则更多扮演着促进免疫应答的“好信使”，响应促免疫细胞因子（如GM-CSF和IL-2），激活有利于抗肿瘤免疫的基因。

研究人员推测，在树突状细胞内部，STAT3和STAT5这两个功能“对立”的蛋白之间可能存在一种动态平衡，这种平衡状态深刻影响着树突状细胞的功能，并最终决定了患者对ICB疗法的响应。肿瘤微环境可能打破这种平衡，使STAT3占据上风，从而抑制树突状细胞的抗肿瘤活性。

来自患者的线索：揭示STATs平衡与疗效的相关性

为了验证这个猜想，研究人员深入分析了接受ICB治疗的癌症患者的肿瘤组织数据。首先，回顾了一组接受ICB治疗的患者队列（队列1）的临床数据。这组患者中，有17%的患者通过治疗达到了完全缓解（Complete Response, CR），14%部分缓解（Partial Response, PR），17%病情稳定（Stable Disease, SD），而51%的患者则出现病情进展（Progressive Disease, PD）。研究人员发现，达到完全缓解的患者群体总生存期最长，这表明治疗应答与生存密切相关。进一步分析发现，衡量CD8+效应T细胞活性的评分与树突状细胞成熟度评分之间存在强烈的正相关关系，皮尔逊相关系数（Pearson correlation coefficient）为0.83，P值为1.7×10^-24，这有力地支持了树突状细胞激活T细胞是抗肿瘤免疫应答的关键环节。

接着，研究人员分析了患者肿瘤组织中树突状细胞（特别是经典的I型树突状细胞，cDC1）的STAT5和STAT3转录信号特征。根据cDC1的成熟度评分以及STAT5相对于STAT3的表达比例将患者分层。结果发现：那些cDC1成熟度高，并且STAT5信号相对于STAT3信号较高的患者群体（被称为DC1hiSTAT5/STAT3hi），总生存期最长。这意味着，树突状细胞内STAT5与STAT3信号通路的平衡状态，与患者对ICB的临床应答和生存预后高度相关。在另一组黑色素瘤患者队列（队列2）中也观察到了类似的结果，DC1hiSTAT5/STAT3hi患者同样表现出最长的总生存期。

为了更精细地探究这一平衡的动态变化，对接受ICB治疗的三阴性乳腺癌患者（队列3）的肿瘤浸润免疫细胞进行了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）分析。结果显示，在应答者体内，肿瘤浸润的DC中的STAT5信号通路活性在ICB治疗后显著增加，而STAT3信号通路活性则显著降低。特别是在经典的树突状细胞（cDCs）亚群中，ICB治疗后应答者DC的STAT5信号增加、STAT3信号降低，这与非应答者DC中的情况形成鲜明对比。这些患者数据强有力地提示，STAT5和STAT3信号通路在cDCs中的动态平衡被ICB治疗重塑，并且这种重塑与治疗的有效性紧密相连。

机制探秘：STAT3如何成为树突状细胞的“刹车”？

既然患者数据指出了STAT5/STAT3平衡的重要性，研究人员便深入到实验室中，探究这种平衡是如何在分子层面调控树突状细胞功能的。他们使用了树突状细胞系（JAWSII细胞）和小鼠原代cDC1细胞进行研究。

通过敲低或基因敲除细胞中的Stat3基因，惊奇地发现，STAT3的缺失显著提高了STAT5的磷酸化水平（pSTAT5），pSTAT5是STAT5活性的标志。同时，观察到树突状细胞的关键成熟和功能标志物（如MHCI、MHCII、CD80、CD86和IL-12）的表达水平也显著提高。这表明，STAT3的存在仿佛给STAT5的激活和树突状细胞的功能踩下了“刹车”。

进一步探索STAT5在树突状细胞中是如何被激活的。研究发现，GM-CSF（一种重要的免疫细胞因子）及其受体（GMRβ）以及JAK2（一种激酶）在这个过程中扮演关键角色。敲低GMRβ或JAK2会导致pSTAT5和pSTAT3水平降低。有趣的是，STAT3基因的敲除增加了GMRβ与STAT5之间以及JAK2与STAT5之间的物理相互作用。这提示STAT3可能通过直接与GMRβ-JAK2-STAT5信号通路组件结合，来抑制STAT5的激活。

为了在活体（in vivo）环境中验证这一机制，研究人员构建了cDC1特异性Stat3基因敲除小鼠模型。将MC38结肠癌细胞或B16F10黑色素瘤细胞接种到这些小鼠体内。结果清晰地显示，在cDC1中敲除Stat3基因的小鼠，肿瘤生长速度明显减缓，肿瘤体积和重量都显著小于对照组小鼠。对肿瘤浸润的免疫细胞分析发现，在Stat3基因敲除小鼠的肿瘤微环境中，cDC1细胞的pSTAT5水平更高，并且MHCI、MHCII和CD86等成熟标志物的表达水平也更高。同时，肿瘤浸润和肿瘤引流淋巴结中的CD8+ T细胞表现出更强的抗肿瘤效应功能，分泌IL-2、IFNγ和GZMB等细胞因子的比例更高。这些活体证据确证了STAT3在树突状细胞中确实扮演着抑制免疫功能和肿瘤控制的“刹车”角色。

开发新型武器：STAT3降解剂（PROTACs）

基于这些发现，一个大胆的想法应运而生：如果能特异性地降低树突状细胞中的STAT3水平，是否就能解除对DC功能的抑制，从而增强抗肿瘤免疫，提高免疫治疗效果？传统的STAT3抑制剂通常靶向其激酶活性，但可能影响STAT家族的其他成员（如STAT5）或通过其他途径激活的STAT3，且临床疗效有限。这就需要一种更精准、更有效的方式来消除STAT3这个“刹车”。

蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为研究人员提供了新的工具。PROTAC分子一端结合目标蛋白（如STAT3），另一端结合细胞内天然的蛋白质降解系统（如泛素-蛋白酶体系统），从而将目标蛋白“标记”并引导其被降解，实现对目标蛋白的彻底清除，而非仅仅抑制其活性。

研究人员开发了两种特异性、高效的STAT3 PROTAC降解剂：SD-36和SD-2301。实验表明，SD-36能够以剂量依赖的方式有效降低小鼠cDC1细胞中的STAT3蛋白水平。更重要的是，SD-36处理后，STAT5的激活增强，并且增加了GMRβ、JAK2与STAT5之间的相互作用，这与Stat3基因敲除的效果一致。同时，SD-36处理的树突状细胞表现出更高水平的MHCI、MHCII、CD80和CD86等成熟标志物，显示出其激活树突状细胞功能的潜力。他们还验证了这种作用与STAT1无关，敲低Stat1并未影响SD-36对DC功能的促进作用。

研究人员进一步开发了SD-2301，它使用了一种不同的E3连接酶配体（VHL），相对于SD-36（使用Cereblon），SD-2301对STAT3的降解效力更强，在树突状细胞中，SD-2301对STAT3降解的效力比SD-36提高了四到五倍。

实战检验：STAT3降解剂的抗肿瘤潜力

理论和体外实验都显示了STAT3降解剂的希望，是时候让它们在活体肿瘤模型中接受实战检验了。首先测试了SD-36的单药治疗效果。

将多种不同类型的肿瘤细胞（包括4T1乳腺癌、MC38结肠癌、ID8卵巢癌、LLC肺癌、B16F10黑色素瘤、CT26结肠癌、EMT6乳腺癌）接种到小鼠体内。结果令人振奋：SD-36在20毫克/公斤剂量下，显著抑制了4T1乳腺癌、MC38结肠癌、ID8卵巢癌和LLC肺癌模型的肿瘤生长。LLC是一种对ICB耐药的肿瘤模型，这提示SD-36可能对ICB耐药肿瘤有效。在更高剂量100毫克/公斤下，SD-36也有效减缓了B16F10、CT26和EMT6肿瘤的进展。值得一提的是，SD-36对小鼠体重没有明显影响，显示出良好的耐受性。

许多癌症患者在诊断时已是晚期，肿瘤体积大，或已发生转移，这些情况常常伴随着ICB治疗的耐药性。在荷载大体积肿瘤（肿瘤体积大于500立方毫米）的CT26小鼠模型中测试了SD-36的疗效，结果显示，即使在晚期阶段启动治疗，SD-36仍能有效抑制肿瘤进展，显著延长小鼠生存期。对于转移性肿瘤，在4T1转移性乳腺癌模型中测试了SD-36，治疗有效降低了转移性4T1肿瘤的体积。这些结果强有力地表明，SD-36单药治疗对多种晚期、转移性和ICB耐药的肿瘤模型有效。

为确定SD-36的抗肿瘤作用是否依赖于免疫系统，研究人员将MC38肿瘤细胞接种到免疫缺陷小鼠（NSG小鼠，缺乏先天性和适应性免疫）和Rag1基因敲除小鼠（缺乏适应性免疫）体内。在NSG小鼠中，低剂量的SD-36没有抗肿瘤效果；在Rag1基因敲除小鼠中，SD-36低剂量的治疗效果也消失了。此外，移除小鼠体内的CD8+ T细胞也导致SD-36疗效丧失。这些证据共同指向SD-36的抗肿瘤效果需要完整的适应性免疫系统（特别是CD8+ T细胞）参与。

为了更直接地验证STAT3在树突状细胞中的降解是SD-36疗效的关键，研究人员使用了缺乏cDC1细胞的Batf3基因敲除小鼠模型。结果显示，在Batf3基因敲除小鼠中，SD-36的治疗效果消失了。进一步分析了SD-36在肿瘤浸润细胞中的分布，发现SD-36在DC中的细胞内浓度比肿瘤细胞高四倍，并且肿瘤浸润的cDC1细胞中pSTAT3降低，pSTAT5增加，这提示SD-36能够优先在DC中降解STAT3。将Stat3基因敲除的cDC1细胞转移到Batf3基因敲除小鼠中，SD-36的治疗效果也消失了；而转移Stat3+/+ cDC1细胞的小鼠则有效应。进一步，将Stat5b基因敲除的cDC1细胞转移到Batf3基因敲除小鼠中，SD-36的治疗效果也消失了。这些实验链条完整地证明，SD-36通过在树突状细胞中降解STAT3，解除对STAT5的抑制，从而激活DC功能，引发强大的抗肿瘤免疫应答。

研究人员还测试了效力更强的SD-2301。在B16F10模型中，SD-2301在5毫克/公斤剂量下就有效抑制肿瘤，其效力是SD-36在同模型中达到相似效果所需的剂量的四倍。对B16F10和MC38模型进行联合治疗，SD-2301与抗PD-L1抗体联合治疗能够显著增强抗肿瘤效果，在MC38模型中，联合治疗比单药治疗更能抑制肿瘤生长。联合治疗还提高了肿瘤新抗原特异性CD8+ T细胞的比例。药代动力学研究显示，SD-2301在小鼠体内具有优秀的药代动力学特征，清除缓慢，血浆暴露量高，半衰期约3.5小时，Cmax可达46600纳克/毫升，AUC达到175724小时*纳克/毫升。在人外周血单个核细胞（PBMCs）中，SD-2301能够选择性降解STAT3，而不影响其他STAT蛋白。这些结果进一步证实了STAT3降解剂的巨大治疗潜力。

解除“刹车”，开启免疫治疗新篇章

这项研究从患者数据出发，通过细胞实验和多种小鼠肿瘤模型深入解析了STAT3和STAT5在树突状细胞功能和抗肿瘤免疫中的关键平衡作用。揭示了肿瘤微环境中的STAT3如何成为抑制树突状细胞激活STAT5信号通路并执行抗肿瘤功能的“刹车”。

更重要的是，开发的新型STAT3降解剂SD-36和SD-2301，能够有效“解除”这一刹车。它们通过降解树突状细胞中的STAT3，恢复STAT5介导的信号传导，从而增强树突状细胞的功能，有力地驱动CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。

这些STAT3降解剂作为单药，对多种肿瘤模型（包括晚期、转移性、ICB耐药肿瘤）都显示出显著的疗效，并且能够与ICB联合治疗产生协同效应。这为克服现有免疫治疗的耐药性、扩大免疫治疗的受益人群提供了新的希望。

尤其是效力更强、药代动力学特征更好的SD-2301，正被积极评估作为潜在的临床候选药物。STAT3降解剂特异性靶向树突状细胞，激活其抗肿瘤潜能，为癌症免疫治疗开辟了新的途径。这项研究不仅深化了我们对肿瘤免疫微环境的理解，也为那些对现有ICB治疗响应不佳的患者带来了新的曙光。未来，STAT3降解剂有望成为联合治疗方案的重要组成部分，帮助更多患者战胜癌症。

参考文献

Zhou J, Tison K, Zhou H, Bai L, Acharyya RK, McEachern D, Metwally H, Wang Y, Pitter M, Choi JE, Vatan L, Liao P, Yu J, Lin H, Jiang L, Wei S, Gao X, Grove S, Parolia A, Cieslik M, Kryczek I, Green MD, Lin JX, Chinnaiyan AM, Leonard WJ, Wang S, Zou W. STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity. Nature. 2025 May 14. doi: 10.1038/s41586-025-09000-3. Epub ahead of print. PMID: 40369063.

声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！

往期热文：

Nature Medicine | Felzartamab如何从分子层面“驯服”肾移植排斥？

Nature | IBD百年“全球迁徙”，揭示肠道疾病演变四大阶段

Cell

Nature Medicine

N Engl J Med

Cell

来源：生物探索一点号1