20年前干细胞因子（Stem Cell Factor， SCF）治疗引起的不良性贫血一例报道

摘要：干细胞因子（Stem Cell Factor，SCF），又称Kit配体（Kit ligand）、肥大细胞生长因子（mast cell growth factor）或钢因子（steel factor），是一种由Kit基因编码的多功能细胞因子。SCF通过与其高亲和

干细胞因子的定义

干细胞因子（Stem Cell Factor，SCF），又称Kit配体（Kit ligand）、肥大细胞生长因子（mast cell growth factor）或钢因子（steel factor），是一种由Kit基因编码的多功能细胞因子。SCF通过与其高亲和力受体c-Kit（一种III型酪氨酸激酶受体）结合，调控造血、黑色素生成、生殖细胞发育等重要生理过程。

干细胞因子的结构

SCF以两种形式存在：膜结合型（membrane-bound SCF）和可溶型（soluble SCF）。膜结合型SCF通过直接细胞接触发挥局部作用，而可溶型则通过蛋白酶剪切释放，参与远距离信号传递。其功能域结构包括N端信号肽和核心配体结构域，能够特异性识别并激活c-Kit受体的胞外结构域。

一篇不良反应的文献报道

这篇文献报道了一位20岁女性患者，因患有先天性红细胞发育不良性贫血（Diamond-Blackfan贫血，DBA）而接受干细胞因子（Stem Cell Factor，SCF）治疗。DBA是一种罕见的遗传性贫血，患者通常需要终生输血，但长期输血会导致铁过载，进而危及生命。为了减少对输血的依赖，该患者尝试使用SCF治疗。SCF是一种重要的细胞因子，可通过与其受体c-Kit结合，调控造血、黑色素生成以及生殖细胞的发育。然而，SCF治疗也带来了一个意想不到的副作用：注射部位出现了广泛的皮肤色素沉着（hyperpigmentation），对患者外观造成了显著影响。

具体而言，患者最初每日接受SCF 20 μg/kg（约1400 μg）皮下注射，随后剂量逐步增加至50 μg/kg（约3500 μg），但因出现荨麻疹和呼吸困难等过敏反应，剂量调整为35 μg/kg。治疗过程中，注射部位出现了瘙痒、红斑和硬结，继而在手臂与臀部注射区域形成大面积色素沉着，且数周内未完全消退。尽管局部使用了强效糖皮质激素（如氯倍他索）进行治疗，但色素沉着未见明显改善。文献指出，这一皮肤副作用可能是SCF直接刺激黑色素细胞，以及通过激活肥大细胞释放炎症因子所共同导致的结果。

小黑板：

尽管SCF在治疗贫血方面具有潜在优势，其皮肤相关副作用（特别是色素沉着）值得临床高度关注，尤其是在注射部位选择方面。该研究由美国杜克大学医学院团队完成，发表在2003年2月的《CUTIS》杂志第71卷。

SCF与c-Kit受体的结合与激活信号通路

SCF的机制始于它与c-Kit受体的特异性结合。c-Kit是一种跨膜蛋白，属于III型酪氨酸激酶受体家族，其结构包括胞外配体结合域、单次跨膜区和胞内酪氨酸激酶域。SCF与c-Kit结合后，诱导受体二聚化（dimerization），即两个c-Kit分子聚集成对。

受体激活：二聚化后，c-Kit的胞内酪氨酸激酶域被激活，自身磷酸化（autophosphorylation）发生。这涉及多个酪氨酸残基（如Tyr568和Tyr570）的磷酸化，为下游信号分子的招募提供了结合位点。

信号放大：磷酸化的c-Kit成为信号平台，吸引并激活多种适配蛋白（如Grb2、Shc）和酶（如PI3K、PLCγ），启动复杂的信号级联反应。

这种激活过程是SCF机制的核心，决定了其对不同细胞类型的作用特异性。

SCF与c-Kit受体的结合与激活的主要信号通路

SCF通过c-Kit激活的信号通路多样，涉及多种细胞过程。以下是几个关键通路：

RAS/MAPK通路：c-Kit招募Grb2和SOS，激活RAS蛋白，随后通过MAPK级联（包括Raf、MEK、ERK）传递信号。这条通路主要调控细胞增殖和分化，例如促进造血干细胞和黑色素细胞的增殖。

PI3K/AKT通路：PI3K被激活后，生成磷酸吲哚糖（PIP3），激活AKT蛋白。这条通路支持细胞存活和抗凋亡，对造血干细胞的自我更新至关重要。

JAK/STAT通路：SCF也可间接激活JAK家族激酶，磷酸化STAT蛋白，调控基因表达，参与细胞分化。

PLCγ/PKC通路：PLCγ水解磷脂酰肌醇，生成二酯（DAG）和IP3，激活PKC，影响细胞迁移和肥大细胞脱颗粒。

这些通路并非独立运作，而是相互交叉，形成一个复杂的网络，调节目标细胞的命运。文献中提到的黑色素细胞增生和肥大细胞反应正是这些通路共同作用的结果。

参考文献：Funasaka Y, Boulton T, Cobb M, et al. c-KIT kinase induces a cascade of protein tyrosine phosphorylation in normal human melanocytes in response to mast cell growth factor and stimulates mitogen-activated protein kinase but is down-regulated in melanomas. Mol Biol Cell. 1992;3:197-209. 相关性：SCF通过c-Kit激活MAPK通路促进黑色素细胞增殖。

提示和意义

它揭示了SCF治疗在临床应用中的“双刃剑”效应。一方面，SCF作为一种造血生长因子，能够刺激红细胞前体细胞的分化和发育，为DBA等贫血性疾病提供了新的治疗路径。由于DBA患者的红细胞生成能力显著缺陷，长期依赖输血，SCF的应用有望减少输血频率，从而减轻由铁过载带来的长期并发症。文献中提到，SCF在体外和体内实验中均能促进红系集落生成，为后续药物开发奠定了实验基础。

另一方面，本文首次详细报道了SCF治疗引起的广泛性色素沉着病例，提示干细胞因子治疗并非无副作用。色素沉着不仅影响患者的外观与自信心，还提示SCF对黑色素细胞具有调节作用。其机制可能包括SCF通过c-Kit受体直接促进黑色素细胞的增殖和黑色素合成，同时也可能通过激活肥大细胞，间接释放组胺（histamine）和前列腺素D2（PGD2）等炎症介质，加剧局部色素沉着。这提醒临床医生，在使用SCF时需充分权衡其治疗效益与可能的不良反应，并优化治疗方案。

此外，该研究还提示SCF可能在其他疾病中具有调节黑色素的作用。文献中提及SCF升高与蕈样肉芽肿（mycosis fungoides）、系统性硬化症（systemic sclerosis）及皮肤纤维瘤（dermatofibroma）中皮肤色素沉着加重相关，提示SCF可能是重要的生物标志物或潜在靶点。

参考文献： Olivieri NF, Grunberger T, Ben-David Y. Diamond-Blackfan anemia: heterogeneous response of hematopoietic progenitor cells in vitro to the protein product of the mouse steel locus. Blood. 1991;78:2211-2215.相关性：SCF对DBA患者造血祖细胞的刺激作用。

Tomita Y, Maeda K, Tagami H. Histamine stimulates normal human melanocytes in vitro: one of the possible inducers of hyperpigmentation in urticaria pigmentosa. J Dermatol Sci. 1993;6:146-154.相关性：组胺诱导黑色素细胞活性。

Nordlund JJ, Collins CE, Rheins LA. Prostaglandin E2 and D2 but not MSH stimulate the proliferation of pigment cells in the pinral epidermis of the DBA/2 mouse. J Invest Dermatol. 1986;86:433-437.相关性：PGD2促进黑色素生成。

Yamamoto T, Katayama I, Nishioka K. Increased serum level of stem cell factor in association with disease progression of hyperpigmented mycosis fungoides. Br J Dermatol. 1999;140:765-766.相关性：SCF与疾病进展的相关性。

Yamamoto T, Sawada Y, Katayama I, et al. Local expression and systemic release of stem cell factor in systemic sclerosis with diffuse hyperpigmentation. Br J Dermatol. 2001;144:199-200.相关性：SCF在系统性硬化症中的作用。

Shishido E, Kadono S, Manaka I, et al. The mechanism of epidermal hyperpigmentation in dermatofibroma is associated with stem cell factor and hepatocyte growth factor expression. J Invest Dermatol. 2001;117:627-633. 相关性：SCF与皮肤纤维瘤色素沉着的机制。

SCF的生物学功能

SCF通过上述机制，在多个生理系统中发挥重要作用：

造血调控：SCF作用于多能造血干细胞（HSCs）和早期祖细胞，促进红细胞、白细胞和血小板的生成。文献指出，SCF在体外和体内实验中增加红细胞集落数量，这使其成为治疗Diamond-Blackfan贫血（DBA）等疾病的候选药物。

黑色素生成：SCF通过c-Kit刺激黑色素细胞的增殖、分化及树突形成（dendricity），增加黑色素生成。文献中，患者注射SCF后出现色素沉着，证实了SCF对黑色素系统的直接作用。

肥大细胞功能：SCF是肥大细胞存活和活化的关键因子，诱导其增生和脱颗粒，释放组胺（histamine）、前列腺素D2（PGD2）等炎症介质。这与文献中患者出现的瘙痒和红斑一致。

生殖细胞发育：SCF在睾丸和卵巢中支持精原细胞和卵母细胞的发育，缺陷可能导致不育。

这些功能使SCF成为一个多功能的细胞因子，但也增加了其副作用的可能性。

参考文献：de Vries P, Brasel KA, Eisenman JR. The effect of recombinant mast cell growth factor on purified murine hematopoietic stem cells. J Exp Med. 1991;173:1205-1211.相关性：SCF对造血干细胞的直接作用，机制研究。

Bodine DM, Seidel NE, Zsebo KM. In vivo administration of SCF to mice increases the absolute number of pluripotent hematopoietic stem cells. Blood. 1993;82:445-455.相关性：在体实验验证SCF增加造血干细胞数量。

Columbo M, Horowitz EM, Botana EM, et al. The human recombinant c-kit receptor ligand, rhSCF, induces mediator release from human cutaneous mast cells and enhances IgE-dependent mediator release from both skin mast cells and peripheral blood basophils. J Immunol. 1992;149:599-608.相关性：SCF诱导肥大细胞释放炎症介质。

Dvorak AM, Costa JJ, Monahan-Earley RA, et al. Ultrastructural analysis of human skin biopsy specimens from patients receiving recombinant human stem cell factor: subcutaneous injection of rhSCF induces dermal mast cell degranulation and granulocyte recruitment at the injection site. J Allergy Clin Immunol. 1998;101:793-806. 相关性：SCF注射引起的肥大细胞脱颗粒和炎症反应。

相关研究回溯对比

SCF引起的皮肤副作用并非孤立个案。文献中引用了其他相关研究，为本病例提供了有价值的参照与对比：

1.Grichnik 等（1995）率先报道SCF注射导致的黑色素细胞增生，其色素沉着范围相对局限（直径3–5 cm），与本案例中手臂与臀部广泛区域色素沉着形成显著对比。这种差异可能与SCF使用剂量更高（35–50 μg/kg）及治疗周期更长（13周）有关，提示剂量及疗程是副作用严重程度的关键因素。

2.Costa 等（1996）确认SCF可刺激人类肥大细胞与黑色素细胞的增殖，与本文观察一致。然而，该研究更强调SCF的免疫调节功能，并未深入讨论色素沉着的范围与程度。相比之下，本案例补充了更为具体的临床数据。

3. Dvorak 等（1998）通过超微结构分析发现，SCF注射可诱导肥大细胞脱颗粒，并导致炎症细胞聚集，这与本病例中出现的瘙痒、红斑症状相符，进一步支持SCF通过“直接+间接”机制诱导色素沉着的假设。

此外，文献亦指出，在皮肤纤维瘤中，SCF与肝细胞生长因子（HGF）的表达增加，与表皮色素沉着有关；在色素沉着型蕈样肉芽肿中，血清SCF升高与色素加重、瘙痒症状密切相关；另有研究显示SCF参与黄褐斑、日光性雀斑样痣等色素性疾病的发生。这些研究进一步提示SCF/c-Kit通路可能是皮肤色素调控的关键路径之一。

参考文献：Grichnik JM, Crawford J, Jiminez F, et al. Human recombinant SCF induces melanocytic hyperplasia in susceptible patients. J Am Acad Dermatol. 1995;33:577-583. 相关性：SCF诱导黑色素细胞增生的早期报告，与文献病例对比。

Costa JJ, Demetri GD, Harrist TJ, et al. Recombinant human stem cell factor (kit ligand) promotes human mast cell and melanocyte hyperplasia and functional activation in vivo. J Exp Med. 1996;183:2681-2686. 相关性：SCF对肥大细胞和黑色素细胞的直接作用。

Dvorak AM, Costa JJ, Monahan-Earley RA, et al. Ultrastructural analysis of human skin biopsy specimens from patients receiving recombinant human stem cell factor: subcutaneous injection of rhSCF induces dermal mast cell degranulation and granulocyte recruitment at the injection site. J Allergy Clin Immunol. 1998;101:793-806.相关性：SCF注射引起的肥大细胞脱颗粒和炎症反应。

采用细胞因子或者有细胞因子产品的治疗思考

尽管本病例并不构成典型的医疗事故，其皮肤副作用却为干细胞因子类药物的临床应用提供了宝贵的警示。以下几点尤为重要：

1. 剂量与疗程控制：文献显示，高剂量（50 μg/kg）SCF可诱发严重过敏反应，中剂量（35 μg/kg）虽然较为安全，但仍可能诱导广泛性色素沉着。因此，未来需通过系统性临床试验优化剂量-反应关系，确定最小有效剂量。如果采用干细胞治疗，是否有细胞因子引起的风险可能？

2. 注射部位选择与轮换：文中指出色素沉着局限于注射部位，因此建议注射应选择不易暴露部位（如腹部、大腿等），并定期更换注射点以避免局部刺激累积。

3. 监测机制与风险处理方案：临床上应加强对皮肤反应的动态监测。一旦出现色素沉着、过敏反应，应及时调整方案或暂停治疗。该患者尝试使用外用激素干预但未见显著疗效，提示需进一步探索更有效的防治手段。

4. 患者知情同意与伦理审批：本研究中患者在机构审查委员会（IRB）批准下进行rhSCF“慈悲用药”治疗，并签署了知情同意书。该流程体现了伦理合规的重要性。对于所有尚属探索性治疗的干细胞相关疗法，务必向患者全面说明潜在风险，包括可能影响外观的副作用。

5. 防范不实宣传与标准化管理：需警惕不规范机构将SCF或其他干细胞疗法包装为“万能疗法”。从干细胞来源、处理、质量控制、治疗路径，到不良反应的记录与报告，每一步均应符合监管机构（如FDA、NMPA）制定的GCP与GMP标准。

未来展望

基于本研究，SCF及干细胞治疗未来可从以下几方面发展：

1. 靶向优化SCF结构与功能：通过开发选择性激动剂或结构修饰版本，增强其对造血系统的特异性作用，减少对黑色素细胞等非靶组织的激活。

2. 联合治疗策略：SCF与红细胞生成素（erythropoietin）联合使用可在提升疗效的同时降低SCF单独使用时的副作用风险，后者不引起色素沉着。

3. 基因编辑与精准治疗：通过通过CRISPR等工具修复DBA患者的致病突变（如RPS19），可望从根源上矫正红系生成障碍，减少对外源因子的依赖。